터널멸균기 냉각존 SIP(쿨링존 Cooling zone)
✅ 터널멸균기 구조 간략 요약
터널멸균기는 일반적으로 다음과 같은 구역으로 구성됩니다:
- 예열존 (Preheating zone)
- 멸균존 (Sterilization zone)
- 냉각존 (Cooling zone)
🧊 냉각존(Cooling Zone) 역할
- 멸균존에서 300℃ 가까이 가열된 바이알(병)을 적정한 충전 온도(30~50℃ 수준)까지 냉각합니다.
- 무균 충전 구역에 영향을 주지 않도록 청정한 공기(HEPA 필터 통과)가 공급됩니다.
🧊 터널멸균기 냉각존 SIP (Sterilization In Place) – 180℃ 기준
✅ SIP의 목적
- 멸균기 냉각존 내부의 공기 순환부(팬, 덕트, 필터 하우징 등)를 고온의 열로 멸균함
- 미생물 오염 방지 및 무균 충전 구역과의 연계 보장
🔥 180℃ SIP 개요
| 멸균 온도 | 180℃ |
| 멸균 시간 | 보통 30분 이상 (Validation 기준에 따라 달라질 수 있음) |
| 멸균 매체 | 열풍 (Hot Air) 사용 |
| 적용 부위 | 냉각 공기 통로, 팬, HEPA 필터 하우징 등 직접 공기 접촉 부위 |
💡 참고: 일반적인 멸균존은 250~300℃에서 동작하며, 냉각존 SIP는 멸균 존과 별개로 진행됩니다.
🔁 공정 순서 예시
- SIP 모드 시작
– 냉각 공기 유입 중단
– 히터 작동 시작 - 냉각존 내부 온도 상승 → 180℃ 도달
– 균일한 열분포가 되도록 순환팬 동작 유지 - 180℃ 유지 시간 시작 (예: 30분)
– 온도 로그 기록 / 모니터링 - 멸균 완료 후 냉각 모드 전환
– 열 차단, 냉각 공기 순환 시작
– HEPA 필터 통과한 청정 공기로 장비 냉각 - 무균 충전실 쪽과 동기화
– 무균 구역 오염 방지 보장
🧪 밸리데이션 포인트
- 열분포 시험 (Heat Distribution Test)
- 생물학적 지표(BI) 사용 가능성 여부
- HEPA 필터 내열성: 180℃ 이상 견디는 고온용 필터 사용 필요
- GMP 문서화 및 반복성 보장
터널멸균기 냉각존 SIP 시 적용하는 Fp 값은 일반적인 멸균에서의 **F₀ 값(121℃ 기준 등가 살균값)**과는 조금 개념이 다릅니다. 여기서 Fp는 건열멸균(Hot Air Sterilization) 공정에 맞춰 사용되는 건열 등가살균값이에요.
🔥 Fp 값이란?
Fp (Dry heat equivalent lethality)
→ 건열멸균 조건(예: 160℃, 170℃, 180℃ 등)에서의 살균효과를 표준 기준 온도에 환산한 누적 멸균값
→ 마치 습열에서 F₀ = 121℃, z값 10℃인 것처럼, 건열에서는 Fp는 기준온도와 z값을 따로 설정함
📌 일반적인 Fp 계산 기준
| 기준 온도 (T₀) | 170℃ or 180℃ |
| z값 | 20℃ (건열에서 흔히 사용됨) |
🧮 Fp 계산식
- T(t): 시간에 따른 실제 온도
- T₀: 기준 온도 (예: 170℃ 또는 180℃)
- z값: 특정 미생물의 열저항성 (건열 기준, 보통 20℃ 사용)
- 단위: 분 (minutes)
✅ 냉각존 SIP 시 Fp 적용 의미
냉각존은 일반적으로 습열(증기) 대신 열풍을 이용해 180℃에서 고온 멸균하기 때문에, 다음과 같은 기준이 적용될 수 있습니다:
- 멸균 기준 Fp 값: 예를 들어 Fp ≥ 30분 이상 확보해야 멸균 인정
- 이는 해당 위치에 존재할 수 있는 내열성 포자 등 미생물을 사멸하기 위한 기준
- 온도 로그 + Fp 계산을 통해 멸균 완료 여부를 판단
📋 예시 시나리오
- 냉각존 팬 주변부 온도: 180℃
- 기준온도 T₀ = 170℃, z = 20℃
- 180℃에서 30분 유지 시:
→ 이 경우 Fp = 94.8분, 매우 충분한 멸균 효과
🔎 요약
- Fp는 건열멸균의 등가 멸균값 (Dry Heat Sterilization용 F값)
- 냉각존 SIP는 열풍을 사용하므로, 180℃ 유지 시간과 Fp 값 계산이 멸균 검증 핵심
- Validation 문서에는 보통 Fp ≥ 특정 값 확보 + 열분포 시험 + 생물학적 지표로 구성됨
🔥 냉각존 SIP 180℃ 허용 기준 (예시 기준값 기반)
| 온도 | 180 ± 5℃ | 기준 온도 유지 범위. 최소 175℃ 이상을 멸균 온도로 인정 |
| 유지시간 | 최소 30분 이상 | 180℃에서 연속적으로 유지되는 시간 |
| Fp값 | 기준 Fp ≥ 30분 이상 | 건열멸균 등가살균값으로 계산. 내부 각 지점에서 확보돼야 함 |
| 온도 편차 (열분포) | 각 위치 온도 차 ±5℃ 이내 | 팬 주변, 필터 하우징, 덕트 등 |
| 생물학적 지표 (BI) | 모든 위치에서 완전 사멸 | 일반적으로 Bacillus atrophaeus (건열 내성 포자) 사용 |
| HEPA 필터 사양 | 고온용 필터 (≥ 250℃ 이상 내열) | 필터가 변형되거나 손상되면 안됨 |
✅ 허용기준 적용 시 주의점
- Validation 수행 시 각 위치에서 열분포 시험 필수
→ 냉각존 내 여러 위치에 온도 센서를 설치하여 동일 조건 보장 - SIP는 반복 가능하고 재현 가능한 자동 공정이어야 함
→ 온도 및 시간 로그, Fp 계산 결과, BI 결과 모두 Batch Record로 남겨야 함 - HEPA 필터 보호
- 일부 설비는 SIP 중 필터를 우회하거나 히터 차단 기능이 있음
- **필터 손상 여부를 후속 누설시험(DOP Test 등)**으로 검증해야 함
- 냉각 시 무균구역과 동기화 확인
- SIP 종료 후 재가동 시 청정 공기 공급이 문제 없이 이뤄져야 함
📌 관련 가이드라인 참고
- EU GMP Annex 1 (무균제조 지침)
- FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
- ISO 14644 관련 청정구역 기준
- PDA TR1, TR3, TR30 등
📚 터널멸균기 냉각존 SIP 관련 주요 가이드라인
1. EU GMP Annex 1 (2022 개정판) – 무균의약품 제조
- 핵심 내용:
- 터널멸균기의 모든 존(예열, 멸균, 냉각)은 청정도 등급, 멸균확인, 공기 흐름 관리 필요
- SIP 공정은 Validation을 통해 멸균이 반복 가능하고 예측 가능해야 함
- 냉각존은 멸균된 공기(HEPA)를 사용하며, HEPA 필터가 오염되지 않도록 주기적 멸균 또는 교체 필요
관련 문장
"The design and operation of tunnel sterilizers should ensure that the cooling zone does not compromise the sterility assurance. Cooling air should be sterile filtered and equipment should be subject to appropriate SIP or periodic sterilization."
2. FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (2004)
- 핵심 내용:
- 터널멸균기의 모든 영역은 멸균이 유효해야 하며, 멸균 존뿐 아니라 냉각존의 공기 흐름도 무균 상태를 유지해야 함
- HEPA 필터는 적절한 내열성, 멸균성, 교체 주기 등이 규정되어야 함
3. PDA Technical Report
| PDA TR #1 | 공정 밸리데이션 전반에 대한 프레임워크 제공 |
| PDA TR #3 | 건열멸균 (Dry Heat Sterilization) Validation 가이드라인 |
| PDA TR #30 | 멸균기 설계, 운영, Qualification 전반 – 터널멸균기 포함 |
| PDA TR #34 | 무균 가공 환경의 공기 필터링 (HEPA 필터 관련) |
4. ISO 14937:2009 – 멸균 공정의 일반 요구사항
- 다양한 멸균 공정의 유효성 검증, 제어, 문서화 요건 포함
- 건열 또는 공기 기반 멸균에 대한 요건도 적용 가능
✅ 냉각존 SIP에서 반드시 고려해야 할 기준 요약
| 반복 가능성 | 자동화된 공정 제어 + Validation 필수 |
| 멸균 온도/시간 | 규정된 조건 (예: 180℃, ≥30분) 유지 확인 |
| 열분포 시험 | 냉각존 내부에 온도 센서 배치하여 분포 균일성 확인 |
| Fp 값 검토 | 각 위치에서 등가 살균값 확인 |
| HEPA 필터 | 내열성 확보, DOP/Integrity Test 등으로 성능 점검 |
| 문서화 | SIP 프로토콜, 로그, BI 결과, Fp 계산 모두 기록 보존 |
📘 EU GMP Annex 1 (2022) – 터널멸균기 냉각존 SIP 관련 발췌 요약본
🔹 1. 터널멸균기의 설계 및 멸균성 보장 (Section 8.90, 8.91)
❝ 터널멸균기는 유리 바이알 및 앰플과 같은 용기의 무균 충전 전 열처리 멸균에 사용되며, 적절한 설계를 통해 무균성 보장을 달성해야 한다. ❞
- 예열, 멸균, 냉각 세 구역으로 구성
- 각 구역은 청정도 등급 및 공기 흐름 제어 시스템으로 오염을 방지해야 함
🔹 2. 냉각존의 무균 공기 관리 (8.91~8.92)
❝ Cooling zones should use HEPA filtered sterile air, and must not compromise the sterility of the containers. ❞
- 냉각존은 멸균 공기(HEPA 필터 통과)를 사용해야 함
- 냉각 공기 또는 내부 팬 등이 오염원의 원인이 되어선 안 됨
- 청정 등급 A 또는 B 기준 유지 필요
🔹 3. 멸균의 유효성 확인 및 SIP 적용 (8.93)
❝ Sterilization of the tunnel should be validated using appropriate means such as biological indicators (BI) and heat distribution studies, particularly for cooling zones. ❞
- 냉각존의 SIP 공정은 다음을 포함하여 유효성 검증이 필요함:
- 생물학적 지표 (BI) 배치 및 사멸 여부
- 열분포 시험
- 반복성 있는 공정 제어
🔹 4. HEPA 필터 관련 (Section 4.28, 9.17)
❝ HEPA filters used in critical zones (e.g., tunnel cooling zone) must be of high temperature resistance type and subject to routine integrity testing. ❞
- 냉각존에 설치되는 HEPA 필터는 고온 내열성을 가져야 함 (≥250℃ 등)
- SIP 후 손상 여부를 DOP Test, Leak Test 등으로 확인해야 함
- 필터는 일정 주기로 교체 및 재검증 필요
🔹 5. 온도 및 시간 관리 (General Principle, Section 8.94)
❝ Sterilization time and temperature must be monitored and recorded. The sterilizing conditions (e.g., 180°C for 30 minutes) must be shown to be effective and reproducible. ❞
- 180℃에서 30분 이상 유지가 일반적인 기준
- 조건이 일관되게 유지되는지 확인 필수 (자동화된 모니터링, 기록)
- 멸균값(Fp 등) 계산도 포함 가능
✅ 요약 정리
| 냉각 공기 | HEPA 필터 거친 멸균 공기 사용 |
| SIP 공정 | 열풍 180℃ ±5℃, 30분 이상 유지 |
| 검증 항목 | BI 사멸, 열분포 시험, Fp 계산 |
| HEPA 필터 | 고온 내열성 확보, integrity test 수행 |
| Validation | 반복 가능, 문서화된 프로토콜 운영 |
🔬 냉각존 SIP용 BI – 개요
| 사용 목적 | SIP 공정의 멸균 유효성 검증 (살균력 확인) |
| 배치 위치 | 냉각존 내부의 가장 불리한 조건(콜드 스팟) 지점, HEPA 필터 인근 등 |
| 공정 조건 | 건열 멸균 기준 (예: 180℃에서 30분) |
✅ 사용하는 미생물: Bacillus atrophaeus (구명: Bacillus subtilis var. niger)
| 생물명 | Bacillus atrophaeus (ATCC 9372 등) |
| 포자형 | 건열 멸균에 강한 건조 상태의 포자 |
| D값 (@160℃) | 약 1.5 ~ 2분 |
| z값 | 보통 20℃ 사용 |
| 포자수 | 일반적으로 ≥10⁶ CFU (log 6) 이상 |
| 형태 | 스트립, 디스크, 앰플, 인디케이터 패치 등 다양 |
💡 D값이란: 특정 온도에서 미생물 수를 90% 감소시키는 데 필요한 시간
💡 z값이란: D값을 1/10로 만들기 위해 필요한 온도 상승값
🔍 BI 사용 시 주의사항
- BI는 반드시 건열멸균 전용을 사용해야 하며, 습열용(Geobacillus stearothermophilus)과 혼용 불가
- BI는 실제 SIP 공정 조건과 동일한 환경에 노출되어야 함 (180℃에서 30분 이상)
- 멸균 후 배양 시 0성장 (No Growth) 여부 확인
- **양성 대조군(untreated control)**도 함께 배양해 BI의 유효성 확인 필요
- 배양 온도는 보통 30
35℃에서 57일간
📦 주요 BI 제조사 (예시)
- Mesa Labs
- Steris
- 3M Attest
- NAMSA
- Getinge (BI/PQ kit 형태 제공)
📌 요약
| 생물명 | Bacillus atrophaeus (ATCC 9372) |
| 포자수 | ≥ 10⁶ CFU |
| D값 (@160℃) | 1.5 ~ 2분 |
| 형태 | 스트립, 디스크, 앰플형 |
| 적용 공정 | 터널멸균기 냉각존 SIP (건열멸균) |