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제약 Filter Integrity Test
지캣담당자
2025. 5. 7. 14:53
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**제약회사에서 수행하는 필터 무결성 시험(Filter Integrity Test)**은 **멸균 필터(주로 0.22μm 멤브레인 필터)**가 제 기능을 수행했는지, 멸균 공정 후 손상되거나 누설이 없는지 확인하기 위해 반드시 수행하는 **비파괴 시험(Non-destructive Test)**입니다.
이건 GMP, FDA, EU GMP Annex 1에서도 매우 중요한 요구사항으로 규정하고 있어요.
📌 제약회사 Filter Integrity Test 개요
- 멸균 필터는 바이오 의약품, 주사제, 무균 공정에서 미생물이나 입자 제거용으로 사용.
- 멸균 후 또는 사용 전/후에 필터 무결성을 확인해 제품의 무균 보장을 증명.
- 대표적인 시험 방법:
- Bubble Point Test
- Diffusion Test (Forward Flow Test)
- Pressure Hold Test
- Water Intrusion Test (Hydrophobic Filter용)
📌 시험 종류와 원리
1️⃣ Bubble Point Test
- 필터의 가장 작은 기공(pore size)에 갇힌 액체가 특정 압력에서 기공을 밀어내고 기포가 발생하는 지점의 압력을 측정.
- Bubble Point Pressure가 낮으면 필터에 손상이 있거나 기공이 커진 것.
공정
- 필터를 액체로 적신 후 압력 가압
- 기포가 처음 발생하는 압력 측정
판정
- 사양서에 명시된 BP 값 이상이어야 함.
2️⃣ Diffusion Test (Forward Flow Test)
- 일정 압력에서 필터를 통과하는 가스의 누설량(기체 확산량)을 측정.
- 파손이나 기공 확대 시 누설량 증가
공정
- 정해진 압력으로 가스 가압
- 일정 시간 동안 필터를 통과하는 기체량 측정 (mL/min)
판정
- 허용 범위 내 (Specification 값) 누설량 이내여야 함.
3️⃣ Pressure Hold Test
- 일정 압력을 가한 뒤, 시간에 따른 압력 강하량 측정.
- 압력 손실이 크면 필터 손상 가능성
공정
- 정해진 압력 가압
- 일정 시간 동안 압력 강하량 측정
판정
- 허용 범위 내 압력 강하 이내
4️⃣ Water Intrusion Test (Hydrophobic Filter용)
- Hydrophobic 필터(예: PTFE 필터)에 물이 침투하는 양 측정
- 멸균 공기용 필터 integrity test로 주로 사용
공정
- 정해진 압력 가압
- 정해진 시간 동안 침투한 물의 양 측정
판정
- 허용값 이내 침투량
📌 무결성 시험 수행 시점
수행 시점이유
| 사용 전(Pre-use, Post Sterilization Integrity Test, PUPSIT) | 멸균 후 제품 사용 전 필터 상태 확인 |
| 사용 후(Post-use Integrity Test) | 제품 생산 후 무결성 유지 여부 확인 |
PUPSIT는 **유럽 GMP Annex 1 (2023)**에서 무조건 수행 요구 (특수 상황 제외 불가)
📌 시험 장비
- Pall: Integritest® 5
- Sartorius: Sartocheck® 5 Plus
- Merck Millipore: Integritest® 4
- Meissner: QualiTest™
📌 시험 예시 (Diffusion Test 기준)
- 테스트 압력: 3000 mbar
- 허용 확산량: 20 mL/min
- 테스트 시간: 5분
- 결과:
- Diffusion: 17 mL/min → 적합
- Bubble Point: 3.8 bar → 적합
📌 요약
항목Bubble PointDiffusion (Forward Flow)Pressure HoldWater Intrusion
| 원리 | 기포 발생 압력 | 기체 누설량 측정 | 압력 손실 측정 | 물 침투량 측정 |
| 필터 종류 | Hydrophilic | Hydrophilic/Hydrophobic | Hydrophilic | Hydrophobic |
| 사용 시점 | PUPSIT / Post-use | PUPSIT / Post-use | PUPSIT / Post-use | PUPSIT / Post-use |
| 장비 | Integritest, Sartocheck | Integritest, Sartocheck | Integritest, Sartocheck | Integritest |
📌 Filter Integrity Test 가이드라인 기준 요약
가이드라인주요 요구사항비고
| EU GMP Annex 1 (2023) | - 무균 공정에 사용하는 모든 멸균 필터는 사용 전 **PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test)**를 수행해야 함. (단, 불가능한 경우 매우 제한적 조건 하에 예외 가능) - 사용 후에도 Integrity Test 수행 필수 |
가장 엄격하게 관리 |
| FDA Aseptic Processing Guide (2004) | - 멸균 필터의 사용 전과 사용 후 무결성 시험 수행 권장 - 사용 전 Integrity Test가 어려운 경우, 공정 Validation과 Risk Assessment로 보완 가능 |
다소 유연하나 가능하면 수행 권장 |
| PDA Technical Report 26 (TR26) | - 무균 공정용 필터 Integrity Test 방법과 Validation 가이드라인 제시 - PUPSIT와 사용 후 Integrity Test를 통한 필터 상태 확인 권장 |
실무 Validation 기준서로 많이 사용 |
| WHO TRS 961 Annex 6 | - 멸균 필터의 Integrity Test는 공정 전후 필수 수행 - 사용 전 Integrity Test가 어려운 경우, Validation과 기술적 정당화 필요 |
WHO 기준 |
📌 공통 핵심 요건
✅ Integrity Test 반드시 수행 시점
- 멸균 후 사용 전 (PUPSIT)
- 사용 후
✅ 시험 방법
- Bubble Point, Diffusion Test, Pressure Hold Test 중 적절한 방법 선택
- Hydrophobic 필터는 Water Intrusion Test
✅ Validation
- Integrity Test의 방법, 설정값(Specification), 장비, 빈도 등에 대한 Validation 필수
✅ Specification
- 필터 제조사의 Certificate of Compliance (COC)에 제시된 Bubble Point 값 또는 Diffusion 값을 기준으로 사양 설정
- 공정 Validation으로 이 값의 적합성 확인 필요
✅ Deviation Handling
- Integrity Test 실패 시, 제품 회수 및 원인분석
- Deviation 보고서 및 CAPA 이행
📌 참고 정리
수행 항목필수 여부비고
| PUPSIT | EU GMP 필수 / FDA 권장 | 불가 시 Validation 정당화 |
| 사용 후 무결성 시험 | EU GMP, FDA, PDA, WHO 공통 필수 | |
| 시험 방법 | 제조사 및 Validation 통해 결정 | Hydrophilic/Hydrophobic 별로 |
| 사양 설정 | 제조사 COC 및 공정 Validation | |
| Validation | 모든 Integrity Test 방법 및 Spec | 주기적 재검증 포함 |
제약 분야에서의 필터 무결성 시험(Filter Integrity Test)은 무균 제품의 품질 보증을 위해 필수적인 절차입니다. 아래는 주요 국제 가이드라인에서 필터 무결성 시험에 대해 명시한 조항들을 정리한 내용입니다.
📘 1. EU GMP Annex 1 (2022년 개정판)
주요 조항:
- 8.87항: 멸균 필터 어셈블리는 사용 전에 무결성 시험을 통해 손상이나 무결성 손실 여부를 확인해야 합니다. 이 시험은 멸균 후 사용 전 무결성 시험(PUPSIT)으로, 필터 준비 과정에서 발생할 수 있는 손상이나 무결성 손실을 확인하기 위해 수행됩니다.
- 8.88항: PUPSIT가 불가능한 경우, 예외적으로 정당화된 상황에서만 생략이 허용되며, 이러한 경우에는 적절한 대체 검증 절차가 마련되어야 합니다.
요약:
- PUPSIT는 기본적으로 필수이며, 예외는 제한적으로만 인정됩니다.
📘 2. FDA Aseptic Processing Guide (2004)
주요 내용:
- 멸균 필터는 사용 전과 사용 후에 무결성 시험을 수행해야 하며, 사용 전 시험이 불가능한 경우에는 공정 검증과 위험 평가를 통해 보완할 수 있습니다.
요약:
- PUPSIT는 권장 사항이며, 상황에 따라 생략이 가능하지만, 사용 후 무결성 시험은 필수입니다.
📘 3. PDA Technical Report No. 26 (2008)
주요 내용:
- 멸균 필터의 무결성 시험은 사용 전과 사용 후에 수행되어야 하며, 사용 전 시험이 어려운 경우에는 공정 검증과 위험 평가를 통해 보완할 수 있습니다.
요약:
- PUPSIT는 권장 사항이며, 상황에 따라 생략이 가능하지만, 사용 후 무결성 시험은 필수입니다.
📘 4. WHO TRS 961 Annex 6 (2011)
주요 조항:
- 7.7항: 필터의 무결성은 사용 후 즉시 적절한 방법(예: 버블 포인트, 확산 흐름 또는 압력 유지 시험)을 통해 확인해야 하며, 사용 전에도 이러한 시험이 유용할 수 있습니다.
요약:
- 사용 후 무결성 시험은 필수이며, 사용 전 시험은 권장 사항입니다.
✅ 종합 요약
가이드라인PUPSIT (사용 전 무결성 시험)사용 후 무결성 시험
| EU GMP Annex 1 | 필수 (예외적으로 생략 가능) | 필수 |
| FDA Aseptic Processing Guide | 권장 (생략 가능) | 필수 |
| PDA TR 26 | 권장 (생략 가능) | 필수 |
| WHO TRS 961 | 권장 | 필수 |
참고 링크:
- EU GMP Annex 1 (2022년 개정판)
- FDA Aseptic Processing Guide (2004)
- PDA Technical Report No. 26 (2008)
- WHO TRS 961 Annex 6 (2011)
지캣 GMP 컨설팅 및 밸리데이션
www.gmpcat.com
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