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ICH Q9(R1) 개정 핵심 4가지: 주관성 관리, 공식성(Formality), 위험 기반 의사결정, 제품 가용성 위험

지캣담당자 2026. 11. 10. 08:56

2026. 11. 10. 08:56

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ICH Q9(R1) 개정 핵심 4가지: 주관성 관리, 공식성(Formality), 위험 기반 의사결정, 제품 가용성 위험

한눈에 보기

ICH Q9(R1)은 2023년 1월 18일 ICH Assembly 규제 회원들이 Step 4로 채택했습니다. 2005년 Q9 이후 첫 개정입니다.
개정 핵심은 네 가지입니다. ① 주관성 관리(5.3), ② 공식성(5.1), ③ 위험 기반 의사결정(5.2), ④ 품질·제조 문제로 생기는 제품 가용성 위험(6.1)
도구(FMEA 등) 사용법이 바뀐 게 아닙니다. 위험평가를 얼마나 무겁게 할지 정하고, 그 근거를 문서에 남기는 방식이 바뀌었습니다.
실무에서 손볼 곳은 QRM SOP, 위험평가 양식, 점수 척도 정의서, 공급 연속성 관련 절차입니다.

개정 배경과 문서 이력
주관성 관리 (Section 5.3)
공식성 수준 정하기 (Section 5.1)
위험 기반 의사결정 (Section 5.2)
제품 가용성 위험 (Section 6.1)
위험평가 문서 점검 체크리스트
핵심 정리와 참고 문헌

1. 개정 배경과 문서 이력

Q9는 2005년 11월 9일 Step 4로 승인된 뒤 GMP 현장의 위험관리 공통 언어처럼 쓰여 왔습니다. 그런데 십여 년이 지나면서 같은 문제들이 계속 지적됐어요. 위험평가 점수가 평가자에 따라 크게 흔들리고, 사소한 변경에도 두꺼운 FMEA 보고서를 만드는 반면 정작 중요한 결정은 근거 없이 넘어가는 경우가 많았습니다. 품질 문제로 생산이 멈춰 의약품 공급 부족이 생기는 일도 늘었고요.

그래서 Q9(R1)은 이 부분을 직접 다룹니다. 원문 문서 이력은 아래와 같습니다.

단계	날짜
Q9 Step 4 승인	2005년 11월 9일
Q9(R1) Step 2 (공개 의견 수렴)	2021년 11월 18일
Q9(R1) Step 4 채택	2023년 1월 18일
오탈자 수정(16쪽 / 19쪽)	2023년 1월 26일 / 2025년 1월 15일
EMA 시행(Step 5)	2023년 7월 26일부터 적용
FDA 최종 가이던스 발행	2023년 5월

기본 원칙 두 가지(Section 3)는 그대로지만, 첫 번째 원칙에 괄호 문장이 하나 붙었습니다. 이 한 줄이 6.1절로 이어지는 출발점입니다.

"(Note: Risk to quality includes situations where product availability may be impacted, leading to potential patient harm.)"
— ICH Q9(R1), Section 3

→ 품질에 대한 위험에는 제품 가용성이 영향을 받아 환자에게 위해가 생길 수 있는 상황도 포함된다.

2. 주관성 관리 (Section 5.3)

현장에서 위험평가 회의를 해 보면, 같은 고장 모드인데도 생산팀은 발생도를 2로, QA는 4로 매기는 일이 흔합니다. 결국 목소리 큰 사람의 숫자로 정해지기도 하죠. Q9(R1)은 이런 주관성이 어디서 생기는지 구체적으로 짚습니다.

"Subjectivity can also be introduced when risk questions are inadequately defined, and when tools have poorly designed risk scoring scales."
— ICH Q9(R1), Section 5.3

→ 주관성은 위험 질문이 제대로 정의되지 않았을 때, 그리고 도구의 위험 점수 척도가 잘못 설계되었을 때에도 들어올 수 있다.

"While subjectivity cannot be completely eliminated from quality risk management activities, it may be controlled by addressing bias and assumptions, the proper use of quality risk management tools and maximizing the use of relevant data and sources of knowledge"
— ICH Q9(R1), Section 5.3

→ 주관성을 완전히 없앨 수는 없지만, 편향과 가정을 다루고, 도구를 올바르게 쓰고, 관련 데이터와 지식을 최대한 활용해 통제할 수 있다.

또 4.1절에는 의사결정권자(Decision makers)의 책임으로 "주관성이 관리되고 최소화되도록 보증할 것"이 새로 들어갔습니다. 평가팀만의 문제가 아니라 승인자 책임이라는 뜻이에요. 저희 GMPCAT이 실무에서 권하는 장치는 다음과 같습니다.

장치	실무 방법
위험 질문 정의	"충전 라인 위험평가"처럼 막연하게 쓰지 않고, "B라인 충전 니들 교체 주기를 변경할 때 충전량 편차가 발생할 위험은?"처럼 범위·대상·가정을 한 문장으로 적습니다(4.2절의 첫 단계).
팀 구성	QA, 생산, 엔지니어링, QC 등 관련 부서와 QRM 절차를 아는 사람을 함께 넣습니다(4.1절). 회의록에 참석자와 소속을 남깁니다.
척도 정의	심각도·발생도·검출도 각 등급에 "환자 영향", "연간 발생 횟수", "검출 수단"처럼 판단 기준을 글로 적습니다. 4.3절도 "high/medium/low"는 "가능한 한 상세하게 정의되어야 한다"고 합니다.
근거 기록	점수 옆에 근거 칸을 두고 일탈 건수, 공정능력, 밸리데이션 데이터 등 출처를 적습니다. 근거 칸이 비어 있으면 점수를 확정하지 않는 규칙이 효과적입니다.
개별 채점 후 토론	각자 먼저 점수를 적고 공개한 뒤, 차이가 큰 항목만 토론합니다. 직급이 높은 사람의 첫마디에 끌려가는 편향을 줄일 수 있어요.
가정·불확실성 명시	"세척 밸리데이션 결과가 유지된다고 가정" 같은 전제를 별도 칸에 적습니다. 4.3절은 가정과 불확실성의 원천을 드러내면 결과에 대한 신뢰가 높아진다고 설명합니다.

3. 공식성 수준 정하기 (Section 5.1)

현장에서 가장 많이 받는 질문이 "모든 변경에 FMEA를 해야 하나요?"입니다. Q9(R1)의 답은 공식성이 '있다/없다'의 문제가 아니라는 것입니다.

"Formality in quality risk management is not a binary concept (i.e. formal/informal); varying degrees of formality may be applied ... formality can be considered a continuum (or spectrum), ranging from low to high."
— ICH Q9(R1), Section 5.1

→ 공식성은 공식/비공식의 이분법이 아니며, 낮음에서 높음까지 이어지는 연속선(스펙트럼)으로 볼 수 있다.

수준을 정하는 고려 요소로 원문은 불확실성(Uncertainty), 중요도(Importance), 복잡성(Complexity) 세 가지를 듭니다. 셋 중 어느 것이든 높으면 더 공식적인 접근이 필요할 수 있다고 하죠. 그리고 실무자에게 꽤 뼈아픈 문장이 하나 있습니다.

"Resource constraints should not be used to justify the use of lower levels of formality in the quality risk management process."
— ICH Q9(R1), Section 5.1

→ 자원 부족을 낮은 공식성 적용의 정당화 근거로 써서는 안 된다.

원문이 제시한 높은/낮은 공식성의 특징을 정리하면 이렇습니다.

구분	높은 공식성	낮은 공식성
프로세스	평가·통제·검토·커뮤니케이션 전 단계를 명시적으로 수행	일부 단계를 별도 활동 없이 다른 품질시스템 요소 안에서 처리
도구	Annex I 도구 등을 사용	도구를 쓰지 않을 수도 있음
팀	다기능(cross-functional) 팀, 경험 있는 퍼실리테이터	다기능 팀이 꼭 필요하지 않을 수 있음
문서	독립된 QRM 보고서 작성	일탈·변경관리 등 관련 품질시스템 기록에 결과를 남김

원문은 고/중/저 등급표까지 정해 주지는 않고, 결정 방식을 품질시스템 안에 기술하라고만 합니다. 그래서 SOP에 회사 기준을 직접 만들어야 하는데, 아래는 저희가 컨설팅에서 자주 쓰는 예시 기준입니다. 회사 제품과 공정에 맞게 고쳐 쓰세요.

활동 예시	불확실성	중요도	복잡성	공식성	문서 형태
신규 무균 충전 라인 도입, 오염관리전략(CCS) 수립	높음	높음	높음	고	독립 QRM 보고서, 다기능 팀, 퍼실리테이터, 정기 재검토
동일 사양 설비의 부품 공급사 변경	중간	중간	낮음	중	변경관리 양식 안의 위험평가 섹션(간이 체크시트), 관련 부서 검토
SOP 문구 정정, 같은 규격 소모품 재주문	낮음	낮음	낮음	저	변경관리 기록에 판단 근거 한두 줄

여기서 주의할 점이 있습니다. "저" 수준이라도 판단 근거는 남겨야 합니다. 원문도 공식성과 상관없이 위험의 견고한 관리가 목표라고 분명히 적고 있어요. 그리고 셋 중 하나라도 "높음"이면 한 단계 올리는 규칙을 두면, 일정에 쫓겨 수준을 낮추는 일을 막기 좋습니다.

4. 위험 기반 의사결정 (Section 5.2)

5.2절은 의사결정 방식도 공식성처럼 구조화 정도가 연속선 위에 있다고 보고, 세 가지 방식을 설명합니다.

방식	언제 쓰나 (원문 취지)	현장 예시
고도로 구조화된 방식	중요도가 높고 불확실성·복잡성도 높을 때. 대안을 공식 분석	품질 결함 제품의 출하 여부, 공정 원리 변경
덜 구조화된 방식	중요도는 높지만 불확실성·복잡성이 낮을 때. 기존 지식 활용	이력이 많은 유사 일탈의 영향 평가
규칙 기반(표준화) 방식	SOP·기준이 이미 결정을 정해 둔 경우. 새 위험평가 불필요	환경모니터링 Action limit 초과 시 정해진 조치

규칙 기반 방식은 "위험평가를 생략했다"가 아니라, 이미 위험을 이해한 결과로 규칙을 만들어 둔 것이라는 점이 핵심입니다. 그러니 SOP의 한계 기준에는 어떤 위험평가에서 나온 것인지 연결해 두는 게 좋습니다. 또 원문은 결정에 쓰는 데이터의 무결성(data integrity)을 보장하는 것이 중요하다고 짚습니다. 근거 데이터가 검증된 시스템에서 나온 것인지도 함께 보세요.

5. 제품 가용성 위험 (Section 6.1)

"Quality/manufacturing issues, including non-compliance with Good Manufacturing Practice (GMP), are a significant cause of product availability issues (e.g., product shortages)."
— ICH Q9(R1), Section 6.1

→ GMP 미준수를 포함한 품질·제조 문제는 제품 가용성 문제(예: 공급 부족)의 중요한 원인이다.

정의(Section 7)에서도 Harm이 "품질 또는 가용성의 상실로 생길 수 있는 손상을 포함하는 건강상의 손상"으로 바뀌었습니다. 즉 위험평가에서 "환자 영향"을 따질 때 불량품뿐 아니라 공급 중단도 위해로 볼 수 있다는 뜻입니다. 원문이 꼽은 공급 신뢰성 요인은 세 가지입니다.

a) 제조공정 변동성과 관리 상태: 공정 drift, 불균일 같은 과도한 변동은 품질·납기·수율을 예측할 수 없게 만듭니다. 관리 상태 이탈을 감지하는 모니터링 설계에 QRM을 활용합니다.
b) 제조 시설과 설비: 노후 시설, 불충분한 유지보수, 인적 오류에 취약한 설계가 요인입니다. 디지털화, 자동화, 아이솔레이터 같은 기술로 공급 위험을 낮출 수 있다고 적고 있어요.
c) 위탁 활동과 공급업체 관리: 공급망 파트너 승인·관리를 위험평가와 성과 모니터링에 근거해 하고, 필요하면 사전 적격성평가된 대체 공급처를 확보합니다.

실무에서는 설비 예방정비 주기, 단일 공급원 원자재, 출하 지연이 잦은 공정을 대상으로 "이 항목이 멈추면 몇 주간 공급이 끊기는가"를 묻는 위험평가를 따로 해 두는 것을 권합니다. 이때도 공식성은 가용성 상실 위험 수준에 맞추라고 원문이 말합니다.

6. 위험평가 문서 점검 체크리스트

기존 위험평가 보고서나 양식을 Q9(R1) 관점에서 다시 볼 때 쓰는 체크리스트입니다. FMEA든 체크시트든 도구와 상관없이 적용할 수 있어요.

No	점검 항목	근거 절	확인
1	위험 질문(범위·대상·가정)이 한 문장으로 명확한가	4.2, 4.3, 5.3	□
2	적용한 공식성 수준과 그 판단 근거(불확실성·중요도·복잡성)가 적혀 있는가	5.1	□
3	공식성 수준을 정하는 방법이 품질시스템(SOP)에 기술되어 있는가	5.1	□
4	참여자와 소속 부서가 기록되어 있고, 필요한 분야가 빠지지 않았는가	4.1	□
5	점수 척도 각 등급의 정의가 문서로 있는가	4.3, 5.3	□
6	각 점수에 데이터·지식 출처가 붙어 있는가	5.1, 5.3	□
7	가정과 불확실성이 따로 정리되어 있는가	4.3	□
8	위해(Harm)에 가용성 상실(공급 중단) 영향도 고려했는가	3, 6.1, 7	□
9	위험 감소 조치로 새로 생기는 위험을 다시 평가했는가	4.4	□
10	잔여 위험 수용 결정과 의사결정권자 승인이 있는가	4.4, 5.2	□
11	재검토 주기와 재검토 트리거(변경, 일탈, 감사 등)가 정해져 있는가	4.6	□
12	위험평가가 규정상 허용되지 않는 관행을 정당화하는 데 쓰이지 않았는가	1	□

12번은 의외로 자주 걸리는 항목입니다. 원문 1절은 QRM을 "규정·가이던스상 받아들일 수 없는 관행을 정당화하는 방식으로 사용해서는 안 된다"고 적고 있습니다. "위험평가 결과 영향 없음"으로 필수 시험을 빼는 식의 문서는 실사에서 바로 지적받을 수 있어요.

7. 핵심 정리

주관성(5.3): 위험 질문, 척도 정의, 데이터 근거, 팀 구성으로 줄인다. 관리 책임은 의사결정권자에게도 있다.
공식성(5.1): 이분법이 아닌 연속선. 불확실성·중요도·복잡성으로 정하고, 자원 부족은 낮출 이유가 되지 않는다.
의사결정(5.2): 고도 구조화, 덜 구조화, 규칙 기반. 결정 근거 데이터의 무결성도 챙긴다.
가용성(6.1): 공급 부족도 환자 위해. 공정 변동성, 시설·설비, 위탁·공급업체를 위험평가 대상에 넣는다.

참고 문헌

ICH Q9(R1) Quality Risk Management, Step 4 (2023.1.18 채택, 2025.1.15 오탈자 수정본): database.ich.org PDF
EMA, ICH Q9 Quality risk management - Scientific guideline: ema.europa.eu
FDA, Q9(R1) Quality Risk Management (Final, May 2023): fda.gov

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FDA 무균공정 가이던스(2004) 핵심 해설: EU GMP Annex 1과 무엇이 다른가

지캣담당자 2026. 11. 10. 08:47

2026. 11. 10. 08:47

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FDA 무균공정 가이던스(2004) 핵심 해설: EU GMP Annex 1과 무엇이 다른가

한눈에 보기
· FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice(2004년 9월)는 지금도 FDA 실사관이 무균충전 라인을 볼 때 기준으로 삼는 문서입니다.
· 큰 틀은 EU GMP Annex 1(2022)과 같지만 청정등급 표기, 배지충전 허용 기준, 필터 완전성 시험 시점, CCS 같은 문서 체계에서 차이가 납니다.
· 미국 수출이나 FDA 실사를 앞두고 있다면 Annex 1에 맞춰 둔 문서를 "FDA 언어"로 다시 읽어 보는 작업이 필요합니다.

목차
1. FDA 가이던스는 어떻게 생겼나
2. 건물·시설(Section IV): ISO 5와 0.45 m/s
3. 인원 교육·자격(Section V)
4. 공정 시뮬레이션(Section IX.A): 빈도·규모·허용 기준
5. 필터 밸리데이션(Section IX.B)
6. 환경 모니터링(Section X.A)
7. FDA vs Annex 1 비교표
8. FDA 실사 대비 체크리스트
9. 핵심 정리 및 참고 문헌

저희 GMPCAT(지캣)이 무균충전 라인 밸리데이션을 하다 보면 "Annex 1에 맞춰 다 바꿨는데 FDA 쪽은 따로 봐야 하나요?"라는 질문을 자주 받습니다. 결론부터 말씀드리면, 방향은 같아도 숫자와 표현이 다른 곳이 꽤 있어서 한 번은 나란히 놓고 비교해 보셔야 합니다. 블로그에 이미 청정등급, RABS, PUPSIT 글을 올려 두었으니 여기서는 그 내용은 줄이고 "FDA는 어떻게 쓰고 있나"에 집중하겠습니다.

1. FDA 가이던스는 어떻게 생겼나

이 가이던스는 법적 구속력이 없는(Contains Nonbinding Recommendations) 문서지만, 각 섹션 첫머리에 21 CFR Part 211 조문을 먼저 인용하고 그 아래에 "FDA는 이렇게 하길 권고한다"를 풀어 쓰는 구조입니다. 즉 권고의 뿌리는 모두 211.42, 211.63, 211.113(b) 같은 법 조문이라는 점을 기억해 두시면 실사 대응 논리를 세우기 쉽습니다.

본문은 I~XII 섹션과 부록 3개(아이솔레이터, BFS, 충전 전 공정)로 되어 있고, 실무에서 가장 많이 펼쳐 보는 곳은 IV(시설), V(인원), IX(밸리데이션), X(시험실 관리)입니다.

2. 건물·시설(Section IV): ISO 5와 0.45 m/s

FDA는 청정구역을 "Class 100(ISO 5)"처럼 미국 연방 규격 명칭과 ISO 14644-1 명칭을 함께 씁니다. Table 1 각주에서 직접 Annex 1과의 관계를 밝히고 있습니다.

"An ISO 5 particle concentration is equal to Class 100 and approximately equals EU Grade A."
— FDA Aseptic Processing Guidance (2004), Section IV, Table 1 footnote b

ISO 5 입자 농도는 Class 100과 같으며 EU Grade A와 대략 같다.

"대략(approximately)"이 핵심입니다. Annex 1의 Grade A는 연속 모니터링, 미생물 "No growth"까지 묶인 개념이라 완전히 같지는 않습니다.

Critical area 입자: 작업 지점에서 보통 1 foot 이내, 충전·밀봉 중 0.5 µm 이상 3,520개/m³ 이하(Section IV.A)
기류 속도: 각주 5에서 0.45 m/s(90 fpm) ±20%가 일반적으로 정착된 값이라고 설명(Section IV.A)
주변 구역: 무균 라인 바로 옆은 동적 상태에서 최소 Class 10,000(ISO 7)(Section IV.B)
차압: 등급이 다른 인접 실 사이 최소 10~15 Pa(문 닫힌 상태)(Section IV.C)

Annex 1은 Grade A의 배경을 Grade B(정지 상태 3,520, 가동 상태 352,000개/m³, Table 1)로 정하고 있어, 가동 상태 기준은 FDA의 ISO 7과 같습니다. 문서에는 양쪽 명칭을 병기해 두는 것이 가장 깔끔합니다.

3. 인원 교육·자격(Section V)

FDA는 무균 행동 원칙을 "멸균 기구로만 접촉", "천천히 움직일 것", "일방향 기류 경로에 몸을 두지 말 것", "옆에서 접근할 것", "가운 관리" 다섯 가지로 구체적으로 적어 두었습니다. 갱의 자격 평가 주기는 아래와 같이 씁니다.

"Annual requalification is normally sufficient for those automated operations where personnel involvement is minimized and monitoring data indicate environmental control."
— FDA Guidance (2004), Section V.A

인원 개입이 최소화되고 모니터링 데이터가 환경 관리 상태를 보여 주는 자동화 공정이라면 연 1회 재적격성평가로 통상 충분하다.

Annex 1 7.4도 "at least annually" 재평가를 요구하고, 여기에 더해 Grade A/B 무감독 출입 조건으로 성공한 APS 참여를 명시합니다. FDA 가이던스는 "자동화 공정이라면"이라는 조건을 달고 있으니, 수작업 비중이 큰 라인은 연 1회보다 더 자주 평가하는 근거를 SOP에 남겨 두는 것이 좋습니다.

4. 공정 시뮬레이션(Section IX.A): 빈도·규모·허용 기준

FDA와 Annex 1이 가장 눈에 띄게 갈리는 곳이 여기입니다. 빈도와 규모는 거의 같고, 허용 기준(오염 개수 해석)이 다릅니다.

"We recommend that at least three consecutive separate successful runs be performed during initial line qualification. Subsequently, routine semi-annual qualification conducted for each processing line will evaluate the state of control of the aseptic process."
— FDA Guidance (2004), Section IX.A.2 Frequency and Number of Runs

초기 라인 적격성평가에서는 연속 3회 이상의 개별 성공 런을 권고한다. 이후에는 각 공정 라인별로 반기 1회 정기 적격성평가를 통해 무균공정 관리 상태를 평가한다.

규모는 5,000~10,000 units를 "일반적으로 수용 가능한 출발점"으로 보고, 생산 배치가 5,000 미만이면 최대 배치 크기 이상을 충전하라고 합니다(IX.A.4). 배양은 20~35℃ 범위, 목표 온도 ±2.5℃, 14일 이상이며 두 온도를 쓰면 각 7일 이상, 낮은 온도부터 시작합니다(IX.A.8). 허용 기준은 아래와 같습니다(IX.A.9).

충전 수량	FDA 2004 (IX.A.9)	Annex 1 2022 (9.46)
5,000 미만	오염 0개. 1개면 조사 후 재밸리데이션	목표는 zero growth. 오염 1개라도 APS 실패 → 원인 조사, CAPA, 통상 최소 3회 연속 재실시, 직전 성공 APS 이후 배치 검토
5,000~10,000	1개: 조사 + 재실시 고려 2개: 조사 후 재밸리데이션
10,000 초과	1개: 조사 2개: 조사 후 재밸리데이션

현장에서 흔히 오해하는 부분이 "FDA는 1개까지 봐준다"는 해석입니다. 가이던스는 바로 이어서 이렇게 못 박습니다.

"Any contaminated unit should be considered objectionable and investigated. The microorganisms should be identified to species level."
— FDA Guidance (2004), Section IX.A.9

오염된 유닛은 모두 부적합한 것으로 보고 조사해야 한다. 미생물은 종(species) 수준까지 동정해야 한다.

또 실패 조사에서는 직전 media fill 이후 생산된 상업 제품의 영향 평가도 요구합니다. EU와 미국에 함께 공급하는 라인이라면 더 엄격한 Annex 1 기준 하나로 운영하는 편이 낫습니다. 두 기준을 한 SOP에 따로 두면 "어느 쪽 기준으로 판정했느냐"는 질문을 받기 쉽습니다.

예시로 보는 판정 차이
조건: 8,000 vials 충전, 오염 1개 발견
① FDA 2004: 5,000~10,000 구간 → "조사 + 재실시 고려". 원인 규명과 영향 평가가 충분하면 재밸리데이션까지 가지 않을 수 있음
② Annex 1 9.46: 1개 = APS 실패 → 조사, 시정조치, 통상 최소 3회 연속 성공 런 필요
③ 양쪽 공급 라인 → ②를 따르는 것이 안전

그 밖에 개입 시 제거 유닛 수가 SOP에 숫자로 정해져 있어야 배양 제외가 정당화되고, media fill에서 생산보다 더 많이 제거해서는 안 된다는 점(IX.A.8), HVAC를 일부러 최악 조건으로 돌리는 것은 "stressful condition"으로 보지 않는다는 점(IX.A.6)도 실사에서 자주 확인합니다.

5. 필터 밸리데이션(Section IX.B)

미생물 챌린지 기준은 두 문서 모두 업계 통상 방식과 같습니다. FDA는 B. diminuta(ATCC 19146)를 대표 챌린지 균으로 들고, 유효 여과 면적 1 cm²당 10⁷ 이상을 걸어 통과가 없어야 한다고 씁니다. 차이는 사용 전 완전성 시험을 표현하는 강도입니다.

"Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use."
— FDA Guidance (2004), Section IX.B

필터 완전성 시험은 공정 전에 실시할 수 있으며, 사용 후에는 일상적으로 실시해야 한다.

사용 전은 "can", 사용 후는 "should"입니다. 반면 Annex 1 8.87은 멸균 후 사용 전 시험(PUPSIT)을 기본으로 두고, 할 수 없을 때는 위험평가와 대체 관리로 정당화하도록 합니다. PUPSIT 자체의 논쟁은 이전 글에서 다루었으니, 여기서는 "FDA 가이던스는 사용 전 시험을 선택지로 표현하지만, EU 공급 라인이면 PUPSIT를 하거나 8.87 위험평가 문서를 갖춰야 한다" 정도로 정리해 두겠습니다. 또 FDA는 멸균 필터를 원칙적으로 1로트 사용 후 폐기하고, 반복 사용 시 최대 로트 수를 밸리데이션에 포함하라고 합니다.

6. 환경 모니터링(Section X.A)

FDA Table 1의 ISO 5 미생물 조치 기준은 공기 1 cfu/m³, 낙하균 1 cfu/4h이며 각주에서 "통상 미생물이 검출되지 않아야 한다"고 덧붙입니다. Annex 1 Table 6은 Grade A를 처음부터 "No growth"로 두고, 어떤 성장이든 조사하도록 합니다. 수치 표기는 다르지만 현장 운영 결과는 거의 같습니다.

FDA 쪽에서 실사관이 자주 파고드는 부분은 수치보다 트렌드 관리 방식입니다.

"Averaging of results can mask unacceptable localized conditions."
— FDA Guidance (2004), Section X.A.2

결과를 평균 내면 받아들일 수 없는 국소적 상태가 가려질 수 있다.

트렌드는 위치·교대·실·작업자별로 보고, 특정 균주를 1년 단위로 추적할 수 있어야 합니다. 70% IPA가 Bacillus 포자에 효과가 없다는 예시와 함께 포자 살균제의 정기 사용도 명시합니다(X.A.3). Annex 1은 여기서 한 걸음 더 나가 Grade A에서 중요 공정 전체 기간 동안 입자(9.16)와 미생물(9.24)을 연속 모니터링하도록 요구합니다.

7. FDA vs Annex 1 비교표

항목	FDA 2004	EU GMP Annex 1 (2022)
청정등급 명칭	Class 100/10,000/100,000 + ISO 5/7/8 (Table 1)	Grade A/B/C/D (4.4)
일방향 기류 속도	0.45 m/s ±20% 정착된 값(IV.A 각주 5)	0.36~0.54 m/s 가이드 값, 작업 위치 기준(4.30)
인접 실 차압	최소 10~15 Pa(IV.C)	최소 10 Pa 가이드 값(4.14)
배지충전 초기	연속 3회 이상(IX.A.2)	연속 3회 이상, 모든 교대 포함(9.38)
배지충전 주기	라인별 반기 1회(IX.A.2)	공정·라인·교대별 연 2회(약 6개월)(9.38)
작업자 참여	출입 인원 연 1회 이상(IX.A.2)	연 1회 이상 성공 APS 참여(9.38)
충전 수량	5,000~10,000 출발점(IX.A.4)	통상 최소 5,000~10,000, 근거는 CCS에(9.40)
허용 기준	수량 구간별 1개/2개 단계 판정(IX.A.9)	zero growth, 1개 = 실패(9.46)
배양 조건	20~35℃, 14일 이상(IX.A.8)	과학적 근거로 정하고 밸리데이션(9.44)
필터 사용 전 시험	"can be performed"(IX.B)	PUPSIT 기본, 불가 시 위험평가(8.87)
Grade A/ISO 5 미생물	공기 1 cfu/m³, 통상 무검출(Table 1)	No growth, 모든 성장 조사(Table 6)
CCS	용어 없음. 섹션별 개별 관리	시설 전체 CCS 수립·정기 검토(2.3~2.7)

8. FDA 실사 대비 체크리스트

Annex 1 대응을 이미 마친 공장이 FDA 실사를 준비할 때 저희가 같이 점검하는 항목들입니다.

☐ 청정등급 문서에 Grade와 ISO/Class 명칭이 병기되어 있는가
☐ Critical area 입자 측정 위치가 작업 지점 약 1 foot 이내로 정당화되어 있는가
☐ 기류 패턴(smoke) 영상이 실제 개입 동작을 포함한 동적 상태로 촬영되어 있는가
☐ 인원 갱의 재적격성평가 주기와, 수작업 라인에서 더 자주 하는 근거가 SOP에 있는가
☐ Media fill 개입 목록이 생산 배치 기록의 개입 기록과 1:1로 대응되는가
☐ 개입 시 제거 유닛 수가 SOP에 숫자로 정해져 있고, media fill에서 그보다 많이 제거하지 않았는가
☐ 배양 온도·기간(20~35℃, 14일 이상, ±2.5℃)이 문서와 배양기 기록에 일치하는가
☐ 오염 유닛 발생 시 종 수준 동정, 직전 media fill 이후 출하 배치 영향 평가 절차가 있는가
☐ 필터 밸리데이션이 실제 생산 필터 막 종류·최대 사용 시간·최대 압력 최악 조건으로 수행되었는가
☐ EM 트렌드 보고서가 평균값이 아닌 위치·교대·작업자별로 작성되는가
☐ CCS 문서의 각 항목이 FDA 가이던스 섹션 번호로도 추적 가능한가

마지막 항목은 CCS 목차 옆에 "FDA IX.A.2 대응" 같은 매핑 열을 하나 두는 정도면 충분합니다.

9. 핵심 정리

① FDA 2004 가이던스는 21 CFR 211 조문 위에 권고를 얹은 구조이고, Annex 1은 CCS를 중심으로 전체를 묶은 구조입니다.
② 배지충전 주기·규모는 사실상 같고, 허용 기준은 Annex 1(1개 = 실패)이 더 엄격합니다.
③ 사용 전 필터 완전성 시험은 FDA "can", Annex 1 "PUPSIT 기본"으로 강도가 다릅니다.
④ 양쪽에 공급한다면 더 엄격한 쪽으로 운영하고, 문서에는 두 기준의 섹션 번호를 함께 적어 두는 것이 실사 대응에 가장 유리합니다.

참고 문헌
· FDA, Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice (September 2004): https://www.fda.gov/media/71026/download
· European Commission, EudraLex Volume 4, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (C(2022) 5938 final, 2023년 8월 25일 시행): https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf

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URS(사용자 요구사항 명세서) 작성법: 주사제 바이알 충전 라인 예시로 보는 항목 구성과 흔한 실수

지캣담당자 2026. 11. 10. 08:46

2026. 11. 10. 08:46

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URS(사용자 요구사항 명세서) 작성법: 주사제 바이알 충전 라인 예시로 보는 항목 구성과 흔한 실수

한눈에 보기

URS는 적격성평가의 출발점이자, DQ·FAT·SAT·IQ·OQ·PQ 내내 다시 펼쳐 보는 기준 문서입니다(EU GMP Annex 15, 3.2).
좋은 요구사항은 검증할 수 있고, 한 문장에 하나만 담고, 필수/선택이 구분되고, GMP 영향 여부가 표시되어 있습니다.
주사제 바이알 충전 라인을 예로 공정·RABS·재질·세척/멸균·데이터 무결성·알람·문서 항목을 표로 정리했습니다.
카탈로그 복사, 수치 없는 "적절한", 공급사 사양서로 URS 대체 — 이 세 가지만 피해도 URS 품질이 크게 올라갑니다.

URS는 무엇이고, 왜 처음에 써야 할까
규정은 URS를 어떻게 말하고 있나
좋은 요구사항의 네 가지 조건
바이알 충전 라인 URS 항목 예시
현장에서 자주 보는 실수 세 가지
추적성은 어떻게 이어지나
핵심 정리 체크리스트

1. URS는 무엇이고, 왜 처음에 써야 할까

저희 GMPCAT(지캣)이 적격성평가 프로젝트에 들어가면 가장 먼저 요청드리는 문서가 URS입니다. 그런데 의외로 "장비는 이미 발주했는데 URS는 지금부터 쓰면 되나요?"라는 질문을 자주 받습니다. 순서가 바뀐 것이죠.

URS(User Requirements Specification)는 "우리 공장이 이 설비로 무엇을, 어떤 조건에서, 어느 수준으로 해내야 하는가"를 사용자 입장에서 적은 문서입니다. 설비를 어떻게 만들지는 공급사가 고민할 일이고, URS는 무엇이 필요한지를 정합니다. 이 기준이 먼저 서 있어야 공급사 제안서를 비교할 수 있고, DQ에서 설계를 검토할 잣대가 생기고, OQ·PQ의 판정 기준도 여기서 나옵니다.

2. 규정은 URS를 어떻게 말하고 있나

EU GMP Annex 15(Qualification and Validation, 2015년 개정)는 적격성평가 단계를 설명하면서 URS를 맨 앞에 둡니다.

"The specification for equipment, facilities, utilities or systems should be defined in a URS and/or a functional specification. The essential elements of quality need to be built in at this stage and any GMP risks mitigated to an acceptable level. The URS should be a point of reference throughout the validation life cycle."
— EU GMP Annex 15, Section 3.2

[번역] 장비, 시설, 유틸리티 또는 시스템의 사양은 URS 및/또는 기능 사양서로 정의되어야 한다. 품질의 핵심 요소는 이 단계에서 반영되어야 하며, GMP 위험은 허용 가능한 수준으로 완화되어야 한다. URS는 밸리데이션 수명주기 전체에 걸쳐 기준점이 되어야 한다.

바로 다음 조항(3.3)은 "URS의 요구사항은 DQ에서 검증되어야 한다"고 하고, 3.5는 출하 전 공급사 현장에서 장비가 URS/기능 사양에 맞는지 확인하라고 합니다. 즉 URS는 DQ와 FAT의 판단 기준으로 직접 쓰이는 문서입니다. 용어 정의에서는 URS를 "의도한 목적에 맞는 실현 가능한 설계를 만드는 데 필요하고 충분한 소유자·사용자·엔지니어링 요구사항의 집합"으로 설명합니다.

컴퓨터화 시스템에 대해서는 EU GMP Annex 11이 조금 더 구체적입니다.

"User Requirements Specifications should describe the required functions of the computerised system and be based on documented risk assessment and GMP impact. User requirements should be traceable throughout the life-cycle."
— EU GMP Annex 11, Section 4.4

[번역] URS는 컴퓨터화 시스템에 요구되는 기능을 기술해야 하며, 문서화된 위험평가와 GMP 영향에 근거해야 한다. 사용자 요구사항은 수명주기 전반에 걸쳐 추적 가능해야 한다.

무균 충전 라인이라면 EU GMP Annex 1(2022년 개정)도 함께 봐야 합니다. 5.2항은 설비 모니터링 요구사항을 아예 URS에 정의하라고 못박고 있습니다.

"Equipment monitoring requirements should be defined in "user requirements specifications" during early stages of development, and confirmed during qualification."
— EU GMP Annex 1, Section 5.2

[번역] 설비 모니터링 요구사항은 개발 초기 단계에 URS에 정의하고, 적격성평가 중에 확인해야 한다.

참고로 ASTM E2500(Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment)도 설비의 요구사항 정의에서 검증까지를 과학·위험 기반으로 이어 가는 틀을 제시합니다. 어떤 접근을 택하든 "요구사항을 먼저 명확히 정한다"는 출발점은 같습니다.

3. 좋은 요구사항의 네 가지 조건

실제 URS 검토를 하다 보면 문장 하나하나의 품질이 전체 프로젝트의 품질을 좌우한다는 걸 느낍니다. 저희가 검토할 때 쓰는 기준은 아래 네 가지입니다.

조건	나쁜 예	좋은 예
검증 가능	충전 정확도가 우수할 것	목표 충전량 2.0 mL에서 개별 충전량은 목표 대비 ±2% 이내일 것(값은 제품 사양에 맞춰 설정)
하나의 요구 = 하나의 문장	충전기는 속도 조절이 가능하고 질소 치환이 되며 중량 검사 기능을 갖출 것	세 문장으로 분리하고 각각 고유 번호(URS-PRC-001~003)를 부여
필수/선택 구분	모든 항목이 같은 무게로 나열됨	Must(반드시) / Should(가급적) / Nice to have로 구분해 공급사 평가에 반영
GMP 핵심 vs 비GMP	설비 색상과 무균 보증 요구가 한 목록에 섞여 있음	항목마다 GMP 영향(Y/N) 열을 두고, Y 항목만 적격성평가 시험으로 이어지게 함

특히 마지막 조건이 중요합니다. GMP 영향 여부를 처음부터 표시해 두면 적격성평가 범위가 위험 기반으로 자연스럽게 정리되고, 안전·환경·유지보수성 같은 비GMP 요구는 엔지니어링 검수로 돌려 문서량을 줄일 수 있습니다.

4. 바이알 충전 라인 URS 항목 예시

아래는 RABS 내 주사제 바이알 충전·타전 라인을 가정한 URS 항목 예시입니다. 수치는 이해를 돕기 위한 예시이며, 실제로는 제품·공정·CCS(오염관리전략)에 맞춰 정해야 합니다.

구분	번호	요구사항 예시	등급	GMP
공정	PRC-001	2R~10R 바이알, 충전량 1~10 mL 범위를 처리할 것	Must	Y
공정	PRC-002	정격 속도에서 인라인 중량 검사(IPC)를 설정 빈도로 수행하고, 규격 이탈 바이알을 자동 배출할 것	Must	Y
청정/RABS	ENV-001	충전·타전 구역(critical zone)에 Grade A 일방향 기류와 first air 보호를 제공할 것	Must	Y
청정/RABS	ENV-002	글러브 포트 위치는 허용된 개입(intervention) 목록 전체를 문 개방 없이 수행할 수 있도록 배치할 것	Must	Y
청정/RABS	ENV-003	Grade A 구역 비생존 입자와 차압을 연속 모니터링하고 기록할 것	Must	Y
재질	MAT-001	제품 접촉 금속부는 316L, 표면 조도 Ra ≤ 0.5 µm(예시)로 하고 재질 증명서를 제출할 것	Must	Y
재질	MAT-002	제품 접촉 탄성체·튜빙은 USP <87>/<88> 등 생체적합성 자료를 제출할 것	Must	Y
세척/멸균	CLS-001	충전 니들·펌프 등 제품 접촉 부품은 공구 없이 분해 가능하고 오토클레이브 멸균이 가능할 것	Must	Y
세척/멸균	CLS-002	RABS 내부 표면은 사용 소독제(목록 첨부)에 내성이 있고 고인 곳(dead leg)이 없을 것	Must	Y
데이터 무결성	DI-001	GMP 기록의 생성·수정·삭제는 사용자 ID와 일시가 남는 감사추적(audit trail)으로 기록되고, 사용자가 끌 수 없을 것	Must	Y
데이터 무결성	DI-002	개인별 계정과 권한 등급(운전자/관리자/QA/엔지니어)을 지원하고 공용 계정을 쓰지 않을 것	Must	Y
알람	ALM-001	알람은 중요도(critical/non-critical)로 분류하고, 발생·확인·해제 시각과 확인자를 기록할 것	Must	Y
알람	ALM-002	라인 정지·개입 이벤트를 시각, 지속 시간과 함께 배치 기록으로 출력할 수 있을 것	Should	Y
문서	DOC-001	P&ID, 기능 사양서(FS), 재질 증명서, FAT/SAT 프로토콜, 매뉴얼을 국문 또는 영문으로 제공할 것	Must	Y
비GMP	GEN-001	설비 소음은 운전 위치에서 지정 dB(A) 이하일 것	Should	N

표의 몇몇 항목은 규정 문장에서 바로 나온 것입니다. ENV-001은 Annex 1 4.19(ii)의 "The design of RABS should ensure grade A conditions with unidirectional airflow and first air protection in the critical zone"(RABS 설계는 critical zone에 일방향 기류와 first air 보호를 갖춘 Grade A 조건을 보장해야 한다)을 그대로 요구사항으로 옮긴 것이고, ALM-001은 알람을 확인하고 중요도에 따라 평가하라는 Annex 1 5.2, ALM-002는 정지·개입을 시각·지속 시간과 함께 배치 기록에 남기라는 Annex 1 8.17에 대응합니다.

DI-001은 미국 수출 제품이라면 21 CFR Part 11과도 연결됩니다.

"Use of secure, computer-generated, time-stamped audit trails to independently record the date and time of operator entries and actions that create, modify, or delete electronic records."
— 21 CFR 11.10(e)

[번역] 전자 기록을 생성·수정·삭제하는 운전자의 입력과 행위의 일시를 독립적으로 기록하는, 안전하고 컴퓨터가 생성하며 시각이 찍히는 감사추적을 사용할 것.

5. 현장에서 자주 보는 실수 세 가지

① 카탈로그 복사
공급사 카탈로그의 사양표를 그대로 옮겨 URS를 만드는 경우가 꽤 많습니다. 이렇게 하면 우리 제품에 필요 없는 기능까지 요구사항이 되고, 정작 우리 공정에 필요한 조건(예: 특정 점도 제품의 충전 정확도, 우리 CCS가 요구하는 모니터링 위치)은 빠집니다. URS는 우리 제품·공정에서 출발해야 합니다.

② 수치 없는 "적절한"
"적절한 속도", "충분한 청정도", "적합한 재질" 같은 표현은 DQ에서도, OQ에서도 판정할 수 없습니다. 아직 수치를 정하기 어렵다면 "공급사가 제안하고 사용자가 승인한 값" 처럼 결정 주체와 시점을 적어 두고, 결정되면 URS를 개정하세요. 빈칸을 형용사로 메우는 것보다 훨씬 낫습니다.

③ 공급사 사양서를 URS로 대체
공급사의 기능 사양서(FS)는 "이렇게 만들겠다"는 답안이고, URS는 "이걸 해 달라"는 문제지입니다. 문제지 없이 답안만 있으면 그 답이 맞는지 판단할 근거가 없습니다. Annex 15 3.2가 "URS and/or a functional specification"이라고 써서 FS를 인정하는 것처럼 보이지만, 그 FS 역시 사용자가 요구사항을 검토하고 승인한 문서여야 의미가 있습니다. 실무에서는 사용자가 URS를 쓰고 공급사가 FS로 응답하는 구조가 가장 깔끔합니다.

작은 팁: URS 초안을 공급사에 보내기 전에 QA, 생산, 엔지니어링, 미생물 담당자가 한 번씩 리뷰하게 하세요. 충전 라인이라면 환경 모니터링 담당자의 의견이 특히 빠지기 쉽습니다.

6. 추적성은 어떻게 이어지나

URS 번호 체계를 잘 만들어 두면 그 다음은 훨씬 수월합니다. 각 요구사항 번호가 DQ 검토 항목, FAT/SAT 시험, IQ/OQ/PQ 시험 항목으로 이어지고, 이를 한 장에 모은 것이 요구사항 추적 매트릭스(RTM)입니다. DQ 진행 방법과 RTM 작성법은 저희 블로그의 이전 글에서 자세히 다뤘으니 함께 참고해 주세요. 여기서는 "URS 한 줄마다 고유 번호, 그리고 그 번호가 어떤 시험에서 확인되는지"만 기억하시면 됩니다.

7. 핵심 정리 체크리스트

☐ 설비 발주·공급사 선정 전에 URS가 승인되어 있다
☐ 모든 요구사항에 고유 번호가 있고, 한 문장에 하나의 요구만 담겨 있다
☐ "적절한/충분한/우수한" 대신 수치·범위나 결정 주체가 적혀 있다
☐ Must/Should 구분과 GMP 영향(Y/N)이 표시되어 있다
☐ 무균 충전이라면 Grade A/RABS, 모니터링, 알람, 개입 기록 요구가 들어 있다(Annex 1)
☐ 컴퓨터화 기능은 위험평가 근거가 있고 감사추적·계정·권한 요구가 있다(Annex 11, Part 11)
☐ 공급사 FS는 URS에 대한 응답으로 검토·승인했고, URS를 대체하지 않았다
☐ 각 요구사항이 DQ·FAT·SAT·IQ·OQ·PQ 중 어디서 확인되는지 RTM으로 연결된다

참고 문헌

EU GMP Annex 15: Qualification and Validation (Sections 3.1~3.5, Glossary) — health.ec.europa.eu
EU GMP Annex 11: Computerised Systems (Section 4.4) — health.ec.europa.eu
EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (Sections 4.19, 5.2, 8.17) — health.ec.europa.eu
21 CFR Part 11, §11.10 — ecfr.gov
ASTM E2500, Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment — store.astm.org

URS 작성부터 DQ·IQ·OQ·PQ까지, 함께 고민하겠습니다

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지캣담당자 2026. 11. 10. 08:45

2026. 11. 10. 08:45

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바이알 캡핑기 적격성평가 실무: 크림핑 품질, 잔류 실링력(RSF), 용기 완전성(CCI) 확인까지

한눈에 보는 요약

캡핑기는 "알루미늄 캡을 씌우는 기계"가 아니라, 바이알의 용기 완전성(CCI)을 마지막으로 완성하는 공정 장비입니다.
OQ에서는 헤드 압력·회전수·스커트 길이 같은 설정값과 미캡핑·스토퍼 들뜸 바이알 배출 기능을 챌린지로 확인합니다.
PQ에서는 외관 결함 검사에 더해 잔류 실링력(RSF)과 결정론적 CCI 시험을 연결해야 크림핑 조건의 타당성이 설명됩니다.
EU GMP Annex 1(2022) 8.26~8.29항은 캡핑 위치, 공기 보호 등급, 스토퍼 누락 바이알 배제를 구체적으로 요구합니다.

캡핑기 구성과 크림핑 원리
Annex 1(2022)이 캡핑 공정에 요구하는 것
IQ/OQ/PQ 항목 정리
잔류 실링력(RSF)과 CCI 시험 연계
트러블슈팅 체크리스트
핵심 정리와 참고 문헌

1. 캡핑기 구성과 크림핑 원리

저희 GMPCAT(지캣)이 주사제 라인 적격성평가를 하다 보면, 충전기나 동결건조기에 비해 캡핑기는 상대적으로 가볍게 다뤄지는 경우가 자주 있습니다. 그런데 고무 스토퍼는 캡이 눌러 주기 전까지는 바이알 입구에 "얹혀" 있을 뿐이고, 실제 밀봉력은 알루미늄 캡의 크림핑으로 만들어집니다. 그래서 캡핑은 무균성 보증의 마지막 고리라고 보셔야 합니다.

일반적인 회전식 캡핑기는 다음 요소로 구성됩니다.

인피드/스타휠: 바이알을 일정 간격으로 받아 헤드로 이송
캡 공급부: 보울 피더, 슈트(chute), 캡 픽업 위치
스토퍼 높이 감지부: 캡 공급 전 스토퍼 누락·들뜸 바이알 검출
크림핑 헤드: 상부에서 캡을 눌러 주는 압력(top load)과 회전하는 롤러(또는 레일)가 캡 스커트를 바이알 넥 아래로 말아 넣음
리젝트 장치와 아웃피드: 불량 바이알 배출, 배출 확인 센서

크림핑의 핵심은 두 가지 힘입니다. 위에서 누르는 헤드 압력이 고무 스토퍼 플랜지를 압축해 바이알 입구에 밀착시키고, 그 상태에서 롤러가 스커트를 넥 아래로 감아 고정합니다. 헤드 압력이 풀린 뒤에도 압축된 고무가 위로 밀어내는 반발력이 남아 있는데, 이것이 바로 잔류 실링력(Residual Seal Force, RSF)입니다. 너무 약하면 캡이 헐겁고, 너무 세면 바이알 플랜지 균열이나 캡 변형, 알루미늄 입자 발생으로 이어집니다.

2. Annex 1(2022)이 캡핑 공정에 요구하는 것

EU GMP Annex 1은 2022년 8월 개정본이 2023년 8월 25일부터 시행되었고(8.123항만 2024년 8월 25일), 캡핑은 "Finishing of sterile products" 파트의 8.20~8.33항 안에 들어 있습니다. 현장에서 가장 많이 인용되는 조항을 원문으로 보겠습니다.

"8.21 Final containers should be closed by appropriately validated methods."

→ 최종 용기는 적절히 밸리데이션된 방법으로 밀봉해야 한다. (Annex 1, 8.21항)

"8.26 Where the equipment used to crimp vial caps can generate large quantities of non-viable particle, measures to prevent particle contamination such as locating the equipment at a physically separate station equipped with adequate air extraction should be taken."

→ 크림핑 장비가 비생물 입자를 많이 발생시킬 수 있는 경우, 물리적으로 분리된 스테이션에 적절한 배기 설비를 갖추어 설치하는 등 입자 오염 방지 조치를 해야 한다. (8.26항)

"8.27 ... vials should be protected by grade A conditions up to the point of leaving the aseptic processing area, and thereafter stoppered vials should be protected with a grade A air supply until the cap has been crimped. The supporting background environment of grade A air supply should meet at least grade D requirements."

→ (무균 구역 밖에서 청정 공정으로 캡핑하는 경우) 바이알은 무균 공정 구역을 떠날 때까지 A등급으로 보호하고, 그 이후 캡이 크림핑될 때까지 A등급 공기 공급(grade A air supply)으로 보호해야 한다. 그 배경 환경은 최소 D등급 요건을 충족해야 한다. (8.27항)

"8.28 ... vials with missing or displaced stoppers should be rejected prior to capping. Appropriately qualified, automated methods for stopper height detection should be in place."

→ 스토퍼가 없거나 제자리에서 벗어난 바이알은 캡핑 전에 배제해야 하며, 적절히 적격성평가된 자동 스토퍼 높이 감지 방법을 갖추어야 한다. (8.28항)

8.27항에는 수동 캡핑이라면 적절히 설계된 아이솔레이터 또는 B등급 배경의 A등급에서 해야 한다는 내용도 있고, 8.29항은 캡핑 스테이션에서 사람의 개입이 필요할 때 바이알과의 직접 접촉을 막는 기술적·조직적 조치를 요구합니다. 또 8.23항은 융착(fusion) 이외 방식으로 닫는 용기, 즉 고무마개+알루미늄 캡 바이알에 대해 밸리데이션된 방법으로 샘플의 완전성을 확인하고, 과학적으로 타당한 샘플링 계획을 쓰도록 하고 있습니다. 같은 문구가 PIC/S GMP Guide(PE 009) Annex 1에도 반영되어 있으니 PIC/S 기준으로 운영하는 사이트도 동일하게 보시면 됩니다.

적격성평가 관점에서 정리하면, 8.28항 때문에 스토퍼 높이 감지 장치는 그 자체가 OQ 챌린지 대상이 되고, 8.26·8.27항 때문에 캡핑 위치의 공기 보호(A등급 공기 공급)와 배경 등급, 배기 설비가 IQ/OQ의 확인 범위에 들어옵니다.

3. IQ/OQ/PQ 항목 정리

실제 프로토콜을 짤 때 자주 쓰는 항목을 단계별로 묶어 보았습니다. 허용 기준은 URS, 공급사 사양, 바이알·스토퍼·캡 조합의 개발 데이터에서 가져오는 것이 원칙입니다.

단계	확인 항목	실무 포인트
IQ	도면·사양 일치, 접촉부(체인지 파트) 재질, 계측기(압력계, 하중 센서) 교정, 배기/A등급 공기 공급 장치 설치, 소프트웨어 버전과 알람 목록	바이알 규격별 체인지 파트 식별 표시를 확인해 두면 교체 오류를 줄일 수 있습니다.
OQ	헤드 압력(top load) 설정 대비 실측, 헤드/롤러 회전수, 라인 속도 범위, 스커트 길이(롤러 높이) 조정 재현성, 인터록·비상정지, 정전 후 재기동	헤드 압력은 표시값만 보지 말고 교정된 하중계로 실측해 설정값과 비교합니다.
OQ 챌린지	스토퍼 누락 바이알, 스토퍼 들뜸(높이 초과) 바이알, 캡 미공급(미캡핑) 바이알을 의도적으로 투입해 검출·배출 확인. 리젝트 통 만재, 리젝트 실패 시 라인 정지 확인	들뜸 높이는 단계별로 만든 챌린지 샘플로 검출 한계를 확인합니다. 최고 속도에서 반드시 해 보세요.
PQ	실제 자재·속도로 연속 운전, 크림핑 외관 결함 검사, 스커트 길이·캡 회전 여부, RSF 측정, CCI 시험, 캡핑 구역 비생물 입자 모니터링	헤드별로 샘플을 나누어 채취해야 특정 헤드 편차를 찾을 수 있습니다.

특히 다헤드 캡핑기는 헤드마다 상태가 다릅니다. PQ 샘플을 무작위로만 뽑으면 한 헤드의 문제가 평균에 묻혀 버리는 일이 흔하니, 헤드 번호를 추적할 수 있게 샘플링하는 것을 권합니다.

4. 잔류 실링력(RSF)과 CCI 시험 연계

외관이 깔끔하다고 밀봉이 된 것은 아닙니다. Annex 1 8.22항에도 "visual inspection is not considered as an acceptable integrity test method"(육안 검사는 완전성 시험 방법으로 인정되지 않는다)라는 문장이 있습니다. 그래서 크림핑 조건은 RSF와 CCI 두 축으로 뒷받침하는 것이 좋습니다.

RSF는 캡핑된 바이알을 시험기에 올려 상부에서 일정 속도로 압축할 때, 고무가 반발하는 힘의 변곡점에서 잔류 압축력을 읽어 내는 방식이 일반적입니다. 크림핑 압력과 거의 비례해서 움직이기 때문에 공정 조건을 정량적으로 모니터링하는 지표로 쓰기 좋습니다. USP <1207> 계열로 보면 RSF는 누출 시험(<1207.2>)이 아니라 밀봉 품질(seal quality) 시험(<1207.3>) 범주에 해당합니다. 즉 RSF만으로 "누출이 없다"고 말할 수는 없습니다.

CCI는 USP <1207>의 분류대로 결정론적(deterministic) 방법을 우선 고려하는 흐름입니다. 결정론적 방법은 물리량을 정량적으로 측정하고 결과가 예측 가능한 방식이며, 염료 침투나 미생물 침입 시험처럼 확률적(probabilistic) 성격의 방법과 구분됩니다.

구분	대표 방법	캡핑기 적격성평가에서의 쓰임
결정론적	진공 붕괴(vacuum decay), 헤드스페이스 가스 분석(레이저), 헬륨 추적 가스, 고전압 누설 검출(HVLD)	크림핑 조건 범위(상·하한) 샘플의 누출 여부를 정량 판정
확률적	염료 침투, 미생물 침입 시험	기존 방법과의 연계·비교 자료로 활용
밀봉 품질	잔류 실링력(RSF)	헤드 압력 설정의 공정 지표, 헤드별 편차 추적

현장에서 권하는 연계 방법은 이렇습니다.

OQ 단계에서 헤드 압력을 하한·중앙·상한으로 바꿔 가며 캡핑한 샘플을 만듭니다.
각 조건에서 RSF를 측정해 "헤드 압력 → RSF" 관계를 확인합니다.
같은 조건 샘플을 결정론적 CCI 방법으로 시험해, RSF 하한 근처에서도 누출이 없음을 보여 줍니다.
상한 조건에서는 캡 변형, 바이알 플랜지 손상, 입자 발생이 없는지 함께 봅니다.
이렇게 얻은 RSF 범위를 PQ와 일상 공정의 모니터링 기준으로 씁니다.

참고로 FDA의 「Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products」(2008년 2월) 가이던스는 안정성 시험에서 무균시험을 CCI 시험으로 대체하는 것을 다룹니다. 다만 한계도 분명히 적고 있습니다.

"container and closure system integrity tests cannot demonstrate a product's initial sterility"

→ 용기·마개 완전성 시험으로는 제품의 초기 무균성을 입증할 수 없다. (FDA, CCI in Lieu of Sterility Testing Guidance, 2008)

즉 CCI는 "무균으로 만든 제품이 그 상태를 유지하는가"를 보는 시험이고, 무균 공정 자체의 보증은 별개라는 점을 프로토콜 목적에 분명히 적어 두시면 좋습니다. Annex 1 8.25항도 CCI 밸리데이션에서 운송 중 감압이나 극한 온도 같은 조건을 고려하라고 요구하고 있습니다.

5. 트러블슈팅 체크리스트

캡핑 결함은 대부분 장비 설정, 체인지 파트 마모, 자재 치수 편차 중 하나로 수렴합니다. 결함이 보이면 아래 순서로 점검해 보세요.

증상	점검 항목
스커트 주름 (wrinkle, pleat)	☐ 롤러 높이·각도가 넥 위치와 맞는지 ☐ 롤러 진입 속도/회전수가 과도하지 않은지 ☐ 캡 스커트 길이와 바이알 넥 치수(공차) 조합 ☐ 롤러 표면 마모, 이물 부착
캡 들뜸·헐거움 (손으로 돌아감)	☐ 헤드 압력 실측값이 설정값과 같은지(공압 레귤레이터, 스프링 피로) ☐ 스토퍼 높이 감지 기준 설정과 스토퍼 들뜸 바이알 혼입 여부 ☐ 해당 헤드의 RSF가 다른 헤드보다 낮은지 ☐ 스토퍼 플랜지 두께·경도 등 자재 로트 변경 이력
알루미늄 미세입자	☐ 롤러와 캡의 마찰, 과도한 헤드 압력 ☐ 캡 공급 슈트·보울에서의 긁힘 ☐ 배기 설비 작동과 캡핑 구역 입자 모니터링 추세(Annex 1 8.26항) ☐ 캡 자재 가장자리 버(burr) 여부
플랜지 균열·캡 변형	☐ 헤드 압력 상한 초과 여부 ☐ 바이알 높이 편차와 헤드 하강 위치 ☐ 체인지 파트가 바이알 규격과 맞는지
미캡핑 바이알 통과	☐ 캡 감지 센서 위치·감도 ☐ 리젝트 동작 확인 센서와 라인 정지 인터록 ☐ 챌린지 시험 주기(교대 시작 시 등) 준수 여부

원인이 장비 쪽으로 확인되면 해당 기간에 캡핑된 바이알의 영향 평가(헤드 번호 기준 추가 RSF·CCI 시험)를 일탈 조사에 포함시키는 것이 좋습니다. Annex 1 8.30항도 결함 유형을 분류하고 추세를 분석하며, 평소보다 결함 수준이 높은 배치는 조사하도록 요구합니다.

6. 핵심 정리

캡핑기는 CCI를 완성하는 장비입니다. Annex 1 8.21항에 따라 밸리데이션된 방법으로 밀봉해야 합니다.
무균 구역 밖 캡핑이라면 크림핑 완료까지 A등급 공기 공급, 배경 최소 D등급(8.27항), 입자 다발 장비는 분리·배기(8.26항)를 확인하세요.
스토퍼 누락·들뜸 바이알은 캡핑 전에 자동으로 배제되어야 하고(8.28항), 이 감지 기능은 OQ 챌린지로 입증합니다.
헤드 압력 → RSF → 결정론적 CCI로 이어지는 데이터 사슬을 만들면 크림핑 조건의 근거가 명확해집니다.
샘플링은 헤드 번호를 추적할 수 있게 설계하세요.

참고 문헌

European Commission, EudraLex Volume 4, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022), 8.21~8.30항 — 원문 PDF
FDA, Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products (2008) — FDA 가이던스 페이지
PIC/S, Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE 009), Annex 1 — PIC/S 문서 목록
USP General Chapter <1207> Package Integrity Evaluation—Sterile Products 및 <1207.1>~<1207.3>

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일탈·OOS·CAPA 재직자가 가장 궁금해하는 질문 Best 10: 일탈 등급, OOS 1단계 조사, 재시험 횟수, 평균값, Human error, CAPA 효과성까지

gmpcat 2026. 11. 9. 09:32

2026. 11. 9. 09:32

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일탈·OOS·CAPA 재직자가 가장 궁금해하는 질문 Best 10: 일탈 등급, OOS 1단계 조사, 재시험 횟수, 평균값, Human error, CAPA 효과성까지

이 글 요약

일탈·OOS 조사 실무에서 자주 나오는 질문 10개를 Q&A로 정리했습니다.
근거는 원문에서 직접 확인했습니다. FDA OOS 가이던스(2022년 5월 Revision 1), EU GMP Part I Chapter 1·6·8, 21 CFR 211.192·820.10.
마지막에 일탈·OOS 보고서 검토 체크리스트를 붙였습니다.

Q1. 일탈과 변경은 어떻게 구분하나요?
Q2. 일탈 등급(Critical/Major/Minor) 기준은?
Q3. OOS와 OOT는 무엇이 다른가요?
Q4. OOS Phase I 실험실 조사 범위는?
Q5. 재시험은 몇 번까지? 재검체와 차이는?
Q6. 원래 OOS와 재시험 결과를 평균 내도 되나요?
Q7. 이상치 검정으로 OOS를 무효화할 수 있나요?
Q8. 근본원인 분석: 5Why와 Fishbone
Q9. "Human error" 결론은 왜 지적받나요?
Q10. 의료기기 ISO 13485 8.5.2 시정조치와 차이는?
보고서 검토 체크리스트 · 핵심 정리 · 참고 문헌

Q1. 일탈과 변경은 어떻게 구분하나요?

기준은 사전 승인 여부입니다. 변경은 실행 전에 영향평가와 승인을 거쳐 기준을 바꾸는 것이고, 일탈은 승인된 절차에서 이미 벗어난 사건입니다. SOP와 다르게 작업한 뒤 "개선이었다"며 변경으로 처리하면 안 됩니다. 먼저 일탈로 조사하고, 새 방법이 더 낫다면 변경관리로 정식 반영합니다. 계획된 일탈(Planned deviation)이 반복된다면 변경관리로 넘길 때라는 신호입니다.

Q2. 일탈 등급(Critical/Major/Minor) 기준은?

EU GMP와 FDA 규정에는 일탈 등급 정의가 없습니다. 회사 SOP에서 정하되, 조사 깊이는 품질위험관리(QRM)로 정하라는 것이 EU GMP의 요구입니다.

"An appropriate level of root cause analysis should be applied during the investigation of deviations … This can be determined using Quality Risk Management principles."
EU GMP Part I Chapter 1, 1.4 (xiv)

번역: 일탈 조사 시 적절한 수준의 근본원인 분석을 해야 하며, 그 수준은 품질위험관리 원칙으로 정할 수 있다.

등급(회사 예시)	판단 질문	조사 수준
Critical	환자 안전·무균성·데이터 신뢰성에 직접 영향 가능?	교차기능팀 RCA, 출하품 영향평가, 경영진 보고
Major	CPP·CQA나 밸리데이션 상태에 영향 가능?	RCA 도구 사용, 영향 배치 확정, CAPA 필수
Minor	품질 영향 없음을 근거로 보일 수 있나?	간이 조사, 추세 관리

조사 중 영향이 커지면 등급을 올리고 이유를 남깁니다. 같은 Minor가 반복되면 상향하는 규칙을 SOP에 넣어 두세요.

Q3. OOS와 OOT는 무엇이 다른가요?

OOS는 규격을 벗어난 결과, OOT는 규격 안이지만 과거 추세에서 벗어난 결과입니다. EU GMP는 둘 다 조사 대상으로 보고, QC가 OOS·OOT 조사 절차를 갖추도록 요구합니다(Chapter 6, 6.7 iv). FDA 가이던스도 각주 6에서 이 가이던스가 OOT 검토에 쓸모 있다고 말합니다.

"Any out of trend or out of specification data should be addressed and subject to investigation."
EU GMP Part I Chapter 6, 6.9

번역: 추세를 벗어나거나 규격을 벗어난 데이터는 모두 다루어지고 조사되어야 한다.

OOT 판정 기준(회귀 예측구간, 직전 대비 변화량 등)은 데이터를 보기 전에 SOP로 정해 둡니다. 시판 배치에 영향을 주는 확정 OOS나 유의한 부정적 추세는 당국 보고 대상입니다(6.35).

Q4. OOS Phase I 실험실 조사 범위는?

FDA 가이던스 Section III은 시험용액을 버리기 전에 평가를 시작하라고 하고, 책임자가 확인할 7가지를 제시합니다. ① 시험자와 시험법 수행 확인 ② 크로마토그램 등 원자료 검토 ③ 계산과 자동 계산식 변경 여부 ④ 기기 성능 ⑤ 표준품·시약 적합성 ⑥ 밸리데이션·과거 데이터 대비 시험법 성능 ⑦ 전 과정 문서화.

"OOS test results should not be attributed to analytical error without completing an investigation that clearly establishes a laboratory root cause."
FDA OOS Guidance (May 2022, Revision 1), Section III

번역: 실험실 근본원인을 명확히 밝히는 조사를 마치지 않은 채 OOS를 분석 오류 탓으로 돌려서는 안 된다.

원인이 불분명하면 QU가 주관하는 Phase II(생산·원료·장비까지 확대)로 넘어갑니다. 위탁시험기관은 자료를 위탁사 QU에 넘깁니다. 배치를 불합격 처리해도 조사는 해야 합니다.

Q5. 재시험은 몇 번까지? 재검체와 차이는?

FDA는 숫자를 정해 주지 않습니다. 최대 횟수를 SOP에 미리 정하고, 합격할 때까지 반복하는 "testing into compliance"를 금지합니다.

"The maximum number of retests to be performed on a sample should be specified in advance in a written standard operating procedure (SOP). … The number of retests should not be adjusted depending on the results obtained."
FDA OOS Guidance (May 2022, Revision 1), Section IV.B.1

번역: 최대 재시험 횟수는 서면 SOP에 미리 정해야 하며, 결과에 따라 횟수를 조정해서는 안 된다.

구분	재시험(Retest)	재검체(Resample)
대상	원래의 같은 균질 검체	원래 채취한 추가 단위 또는 새로 채취한 검체
사용 상황	기기 이상, 희석 오류 등 확인	원래 검체가 배치를 대표하지 못한다는 근거가 있을 때
수행자	가능하면 다른 시험자(같거나 더 숙련)	원래와 같은 밸리데이션된 방법

실험실 오류가 명확할 때만 재시험 결과가 원래 결과를 대신합니다. 오류를 못 찾았다면 합격 재시험만으로 원래 OOS를 무효화할 과학적 근거가 없고, 모든 결과를 보고해 판정에 반영합니다.

Q6. 원래 OOS와 재시험 결과를 평균 내도 되나요?

안 됩니다. HPLC 반복 주입 평균처럼 시험법에 미리 정한 평균은 하나의 결과로 인정되지만, 조사 중 원래 결과와 재시험을 섞은 평균은 변동을 숨깁니다. FDA 예시(Section IV.C.1, 규격 90~110%)를 계산해 보면 이렇습니다.

사례	개별 결과	평균	해석
A	89, 90, 91	(89+90+91)/3 = 90%	재시험이 낮은 함량을 오히려 확인
B	80, 85, 105	(80+85+105)/3 = 90%	변동이 커 결과를 믿기 어려움

평균은 같아도 의미는 정반대입니다. 가이던스 결론은 "the individual results, not the average, should be used to evaluate the quality of the product"(평균이 아닌 개별 결과로 제품 품질을 평가해야 한다)입니다.

Q7. 이상치 검정으로 OOS를 무효화할 수 있나요?

변동이 작은 밸리데이션된 화학 시험에서는 안 됩니다. 변동이 큰 생물검정(USP <111>)에서는 SOP에 미리 정한 경우에만 쓸 수 있고, 함량균일성·용출처럼 제품 변동을 보는 시험에는 적용하지 않습니다.

"It will not identify the cause of an extreme observation and, therefore, should not be used to invalidate the suspect result."
FDA OOS Guidance (May 2022, Revision 1), Section IV.C.2

번역: 이상치 검정은 극단값의 원인을 밝혀주지 않으므로 의심 결과를 무효화하는 데 써서는 안 된다.

Q8. 근본원인 분석: 5Why와 Fishbone

규정은 도구를 지정하지 않습니다. 실무에서는 Fishbone으로 넓게(6M별 후보를 모두 적고 데이터로 배제), 5Why로 깊게(남은 후보를 절차·설계·교육 체계 수준까지) 순서로 쓰고, 재현 실험이나 데이터 비교로 검증합니다. 입증하지 못했다면 "가장 가능성 높은 원인"으로 명시합니다.

"In cases where the true root cause(s) of the issue cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those."
EU GMP Part I Chapter 1, 1.4 (xiv); Chapter 8, 8.16도 같은 취지

번역: 진짜 근본원인을 밝힐 수 없으면 가장 가능성 높은 원인을 찾아 대응하는 것을 고려해야 한다.

Q9. "Human error" 결론은 왜 지적받나요? CAPA 효과성은 언제?

"작업자 부주의 → 재교육"은 원인 찾기를 중간에 멈춘 경우가 많습니다.

"Where human error is suspected or identified as the cause, this should be justified having taken care to ensure that process, procedural or system-based errors or problems have not been overlooked, if present."
EU GMP Part I Chapter 1, 1.4 (xiv); Chapter 8, 8.17도 같은 취지

번역: 인적 오류를 원인으로 볼 때는 공정·절차·시스템 문제를 놓치지 않았는지 확인한 뒤 근거를 대야 한다.

결론 전 질문: SOP가 모호하지 않았나? 다른 사람도 같은 실수를 했나? 화면·라벨이 혼동을 부르지 않았나? 실수 방지 장치가 있었나?

CAPA 효과성 확인 시기도 규정에 고정된 기간이 없습니다. 같은 조항은 효과성을 "monitored and assessed, in line with Quality Risk Management principles"(QRM 원칙에 따라 모니터링·평가)하라고만 합니다. 그래서 CAPA 승인 시점에 기준과 시기를 정해 두는 것이 핵심입니다. 예를 들어 SOP 개정이라면 "3~6개월간 동일 유형 재발 0건", 설비 개선이라면 "연속 3배치 관련 파라미터 기준 내"처럼 정합니다(회사 설정 예시). 교육 이수 자체는 효과성 증거가 아닙니다.

Q10. 의료기기 ISO 13485 8.5.2 시정조치와 차이는?

국내 의료기기 GMP 고시 [별표 1]은 시정(발견된 부적합을 제거하는 행위), 시정조치(부적합의 원인을 제거하는 조치), 예방조치(잠재적 부적합의 원인 제거)를 구분합니다. ISO 13485:2016 8.5.2는 불만을 포함한 부적합 검토, 원인 결정, 조치 필요성 평가, 계획·실행, 조치가 안전·성능과 규제 요구에 나쁜 영향을 주지 않는지 검증, 효과성 검토를 요구하며, 조치는 부적합의 영향에 비례해야 합니다. 미국은 2026년 2월 2일 시행된 QMSR이 ISO 13485를 인용 방식으로 채택했습니다(21 CFR 820.10).

비교	의약품	의료기기
주된 입력	일탈, OOS/OOT, 품질결함	부적합품, 고객 불만, 시판후 감시
범위 확장	관련 다른 배치·제품까지(21 CFR 211.192)	위험관리 파일·설계 변경 필요성까지

"The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy."
21 CFR 211.192

번역: 조사는 해당 실패나 불일치와 관련되었을 수 있는 같은 의약품의 다른 배치와 다른 의약품까지 확장해야 한다.

일탈·OOS 보고서 검토 체크리스트

No.	검토 항목	확인
1	사건 설명이 구체적인가(언제·어디서·무엇이·누가 발견)?	□
2	즉시 조치(격리, 출하 보류, 시험용액 보관)를 기록했는가?	□
3	등급 판정 근거와 등급 변경 사유가 있는가?	□
4	(OOS) Phase I 7개 항목을 원자료·Audit trail과 함께 확인했는가?	□
5	(OOS) 재시험 횟수·판정 방법이 미리 정해져 있었는가?	□
6	(OOS) 모든 개별 결과를 보고하고 평균으로 섞지 않았는가?	□
7	원인 입증 데이터가 있는가? 없으면 "most likely"로 명시했는가?	□
8	Human error 결론에 시스템 원인 배제 근거가 있는가?	□
9	다른 배치·제품·출하품 영향과 과거 재발 여부를 검토했는가?	□
10	CAPA가 원인과 연결되고 담당자·기한·효과성 기준이 있는가?	□
11	제품 처리 결정과 근거를 QU가 승인했는가?	□

핵심 정리

일탈은 이미 벗어난 것, 변경은 미리 승인받는 것.
등급과 조사 깊이는 QRM으로 정한다(Ch.1 1.4 xiv). OOT도 조사 대상(Ch.6 6.9).
재시험 최대 횟수는 SOP에 미리. 명확한 실험실 오류 없이 OOS를 무효화하지 않는다.
OOS와 재시험 결과를 평균 내지 않고, 화학 시험에서 이상치 검정으로 무효화하지 않는다.
Human error 결론엔 근거를, CAPA엔 미리 정한 효과성 기준을.

참고 문헌

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ICH Q10 은 GMP 를 대체하지 않고, GMP 위에 경영진 책임 + 4대 PQS 요소 + 2개 Enabler 를 얹은 품질경영 모델입니다.
4대 요소: ① 공정성능·제품품질 모니터링 ② CAPA ③ 변경관리 ④ 경영검토(Section 3.2)
Enabler: 지식관리(KM)와 품질위험관리(QRM)(Section 1.6). QRM 상세는 ICH Q9(R1) 글을 참고하시고, 이 글은 Q10 의 구조와 운영에 집중합니다.
실무 도구: 수명주기 단계별 적용표, 경영검토 안건·KPI 체크리스트, 실사에서 자주 지적되는 갭 정리

ICH Q10 은 어떤 문서인가 (목적·위상)
PQS 의 뼈대: 3대 목표와 2개 Enabler
Section 2 경영진 책임 — "품질은 QA 일"이 아닌 이유
Section 3.2 4대 PQS 요소와 수명주기 적용표
Section 4 PQS 경영검토 — 안건·KPI 체크리스트
실사에서 자주 지적되는 PQS 갭
핵심 정리 · 참고 문헌

1. ICH Q10 은 어떤 문서인가

ICH Q10 "Pharmaceutical Quality System" 은 2008년 6월 4일 Step 4 에 도달한 ICH 가이드라인입니다. ISO 품질경영 개념을 바탕으로 GMP 를 포함하고, ICH Q8(제제개발)·Q9(품질위험관리)를 보완하는 제약 산업용 품질경영시스템 모델입니다. 적용 범위는 원료의약품(API)과 완제의약품(바이오의약품 포함)의 개발·제조를 지원하는 시스템 전체입니다(Section 1.2).

"ICH Q10 is not intended to create any new expectations beyond current regulatory requirements. Consequently, the content of ICH Q10 that is additional to current regional GMP requirements is optional."
— ICH Q10, Section 1.1 Introduction

(번역) ICH Q10 은 현행 규제 요건을 넘어서는 새로운 기대 사항을 만들려는 것이 아니다. 따라서 현행 지역 GMP 요건에 추가되는 ICH Q10 의 내용은 선택 사항이다.

"선택 사항"이라는 말에 안심하기 쉽지만, 같은 문서 Section 1.4 는 규제 접근 방식이 제품·공정 이해 수준, QRM 결과, PQS 의 효과성에 상응해야 하며 PQS 효과성은 보통 제조소 실사에서 평가된다고 밝힙니다. 즉 Q10 은 실사관이 "시스템이 실제로 돌아가는가"를 보는 기준틀로 쓰입니다. 우리나라 식약처도 2016년 ICH 정회원으로 가입했고 PIC/S 가입국(2014년)이므로, 국내 GMP 실사 역시 같은 흐름 위에 있습니다.

2. PQS 의 뼈대: 3대 목표와 2개 Enabler

구분	Q10 조항	실무 의미
목표 1. Product Realisation	1.5.1	환자·의료진·규제기관(허가사항 준수 포함) 요구 품질의 제품을 공급
목표 2. State of Control	1.5.2	공정성능·제품품질 모니터링·관리 체계로 공정 적합성·능력을 지속 보증
목표 3. Continual Improvement	1.5.3	품질·공정 개선, 변동 감소, 혁신, PQS 자체 개선
Enabler 1. 지식관리	1.6.1	개발부터 단종까지 제품·공정 지식을 체계적으로 획득·분석·저장·전파
Enabler 2. 품질위험관리	1.6.2	위험 기반 의사결정 수단(세부는 ICH Q9)

"Knowledge management is a systematic approach to acquiring, analysing, storing and disseminating information related to products, manufacturing processes and components."
— ICH Q10, Section 1.6.1 Knowledge Management

(번역) 지식관리는 제품, 제조공정 및 구성요소에 관한 정보를 획득·분석·저장·전파하는 체계적 접근법이다.

Q10 이 꼽은 지식의 원천은 선행지식(공개 또는 사내 문서), 개발 연구, 기술이전, 수명주기 전반의 공정 밸리데이션, 제조 경험, 혁신, 지속적 개선, 변경관리 활동입니다. 판단 기준은 필요한 사람이 필요한 시점에 찾아 쓸 수 있는가입니다.

또한 Section 1.8 은 품질매뉴얼(또는 동등한 문서)에 ① 품질방침 ② PQS 범위 ③ PQS 프로세스와 그 순서·연계·상호의존성 ④ 경영진 책임을 담도록 합니다. 프로세스 맵·흐름도 활용도 권장합니다.

3. Section 2 경영진 책임 — "품질은 QA 일"이 아닌 이유

"Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective pharmaceutical quality system is in place to achieve the quality objectives, and that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the company."
— ICH Q10, Section 2.1(a) Management Commitment

(번역) 최고경영진은 품질 목표 달성을 위한 효과적인 의약품 품질시스템이 갖추어지고, 역할·책임·권한이 회사 전반에 정의·전달·이행되도록 할 최종 책임을 진다.

Section 2 의 하위 조항을 실무 산출물로 바꾸면 다음과 같습니다.

조항	요구 내용(요약)	준비할 증거
2.1 경영진 의지	PQS 설계·운영 참여, 에스컬레이션 체계, 독립 품질부서, 자원 투입	조직도·R&R 표, 에스컬레이션 SOP, 경영진 서명 기록
2.2 품질방침	규제 준수 기대 포함, 전 직원 이해, 주기적 검토	품질방침 문서, 교육 기록, 검토 이력
2.3 품질기획	품질목표 정의, 성과지표(KPI) 설정·모니터링·조치	연간 품질목표, KPI 정의서·대시보드
2.4 자원관리	인력·재정·자재·시설·설비 제공	인력계획, 예산 승인, 설비 투자 결정 기록
2.5 내부 의사소통	전 계층 정보 흐름, 품질 이슈의 적시 에스컬레이션	품질회의 회의록, 중대 이슈 보고 기록
2.6 경영검토	경영검토를 통한 PQS 거버넌스	경영검토 SOP·보고서·조치 추적표
2.7 외주·구매자재	사전 적격성 평가, 서면 계약, 성과 모니터링, 승인 공급망 확인	공급업체 평가·감사 보고서, 품질협약서
2.8 제품 소유권 변경	각 회사의 책임 정의, 필요한 정보 이전	인수·양도 시 책임 분장표, 이전 자료 목록

4. Section 3.2 4대 PQS 요소와 수명주기 적용표

Section 3.2 는 4대 요소가 일부는 이미 지역 GMP 로 요구되지만, Q10 의 의도는 이를 수명주기 관점으로 강화하는 것이라고 설명합니다. 요소별 핵심은 다음과 같습니다.

3.2.1 공정성능·제품품질 모니터링: QRM 으로 관리전략(control strategy)을 수립하고, 데이터 관리·통계 도구로 관리 상태를 확인하며, 변동 원인을 찾고, 불만·반품·부적합·회수·일탈·감사·실사 결과 등 내외부 피드백을 포함합니다.
3.2.2 CAPA: 불만, 제품 불합격, 부적합, 회수, 일탈, 감사, 실사 지적, 모니터링 경향에서 나온 시정·예방조치를 구현하는 시스템입니다. 근본원인 규명을 목표로 구조화된 조사를 하되, 조사의 노력·형식·문서화 수준은 위험 수준에 상응해야 합니다. (개별 CAPA 운영 Q&A 는 별도 글에서 다룹니다.)
3.2.3 변경관리: QRM 으로 변경을 평가하고, 허가사항(디자인 스페이스 포함) 대비 영향과 변경 신고 필요성을 판단하며, 다부서 전문가가 사전 판정 기준을 정해 평가하고, 실행 후 목표 달성·품질 악영향 여부를 확인합니다.
3.2.4 공정성능·제품품질 경영검토: 실사·감사 결과와 규제기관 약속사항, 정기 품질 검토(불만·회수, 모니터링 결론, 변경 및 CAPA 의 효과성), 이전 검토 후속조치를 포함합니다.

"The level of effort, formality, and documentation of the investigation should be commensurate with the level of risk, in line with ICH Q9. CAPA methodology should result in product and process improvements and enhanced product and process understanding."
— ICH Q10, Section 3.2.2 Corrective Action and Preventive Action (CAPA) System

(번역) 조사의 노력, 형식, 문서화 수준은 ICH Q9 에 따라 위험 수준에 상응해야 한다. CAPA 방법론은 제품·공정 개선과 제품·공정 이해의 향상으로 이어져야 한다.

"However, from a pharmaceutical quality system standpoint, all changes should be evaluated by a company's change management system."
— ICH Q10, Section 3.2.3(b) Change Management System

(번역) 그러나 의약품 품질시스템 관점에서는 모든 변경이 회사의 변경관리 시스템으로 평가되어야 한다. (디자인 스페이스 내 운전은 허가 관점의 '변경'은 아니지만, 사내 변경관리 대상에서 빠지지 않는다는 뜻입니다.)

Q10 은 각 요소마다 수명주기 적용 예시 표(Table I~IV)를 두고 있습니다. 이를 한 장으로 요약하면 다음과 같습니다.

요소	개발	기술이전	상업생산	제품단종
모니터링 (Table I)	개발 중 지식·모니터링으로 관리전략 수립	스케일업 모니터링으로 공정성능 예비 확인, 관리전략 보완	잘 정의된 모니터링으로 관리 상태 보증·개선영역 발굴	안정성시험 등은 완료까지 지속
CAPA (Table II)	반복 설계 과정에 CAPA 를 반영	피드백·피드포워드·개선 수단	CAPA 사용 및 효과성 평가	단종 후에도 지속, 시판 잔여 제품·타 제품 영향 고려
변경관리 (Table III)	변경 문서화, 단계에 맞는 형식	이전 중 공정 조정의 관리·문서화	공식 변경관리, 품질부서 감독	단종 후 변경도 변경관리 대상
경영검토 (Table IV)	제품·공정 설계 적절성 확인	상업 규모 생산 가능성 확인	구조화된 시스템으로 지속적 개선 지원	안정성·품질 불만 등 포함

단종 단계는 실무에서 가장 자주 빠지는 칸입니다. Section 3.1.4 는 문서·검체 보관, 지속적 제품 평가(불만 처리, 안정성 등), 보고를 사전에 정한 방법으로 관리하라고 합니다. 단종 체크리스트 SOP 가 없다면 바로 만들어 두는 것이 좋습니다.

5. Section 4 PQS 경영검토 — 안건·KPI 체크리스트

Q10 의 경영검토는 두 층입니다. Section 3.2.4 는 제품·공정 성과를, Section 4.1 은 PQS 자체의 효과성을 검토합니다. 회사 규모에 따라 여러 단계 회의로 나눌 수 있지만(3.2.4), 중요한 이슈가 최고경영진까지 올라가는 경로가 있어야 합니다.

"Management should have a formal process for reviewing the pharmaceutical quality system on a periodic basis."
— ICH Q10, Section 4.1 Management Review of the Pharmaceutical Quality System

(번역) 경영진은 의약품 품질시스템을 정기적으로 검토하는 공식 절차를 갖추어야 한다.

경영검토 회의 안건 체크리스트 (Q10 3.2.4·4.1~4.3 기준)

☐ 실사·감사 결과 및 규제기관 약속사항(commitment) 이행 현황 — 3.2.4(a)(1)

☐ 고객 만족 지표: 품질 불만, 회수 — 3.2.4(a)(2)(i)

☐ 공정성능·제품품질 모니터링 결론(연간 제품품질평가, 경향) — 3.2.4(a)(2)(ii)

☐ 변경 및 CAPA 의 효과성 — 3.2.4(a)(2)(iii)

☐ 이전 경영검토 후속조치 완료 여부 — 3.2.4(a)(3)

☐ PQS 목표 달성도 — 4.1(a)

☐ 프로세스 성과지표: 불만·일탈·CAPA·변경관리, 외주 피드백, 자체점검(위험평가·경향·감사), 외부 평가 — 4.1(b)

☐ 내외부 요인: 신규 규정·가이드라인, 혁신, 사업환경 변화, 제품 소유권 변경 — 4.2

☐ 결과(Output): PQS 개선, 자원·교육 재배치, 품질방침·목표 개정, 결과 문서화와 에스컬레이션 — 3.2.4(b), 4.3

Q10 은 구체적인 KPI 수치를 정하지 않습니다. 아래는 4.1(b) 항목에 맞춘 예시 KPI 이며, 목표값은 회사가 자체 근거로 정해야 합니다.

영역	예시 KPI
일탈	배치당 일탈 건수, 기한 내 종결률, 반복 일탈 비율
CAPA	기한 초과 건수, 효과성 확인 '미흡' 비율
변경관리	평균 처리 기간, 사후 평가 완료율, 변경 기인 일탈 건수
제품품질	배치 불합격률, OOS 확정 건수, 주요 CQA 의 Cpk 경향
고객·시장	백만 단위당 품질 불만, 회수 건수
외주·공급망	공급업체 감사 계획 이행률, 수입 자재 부적합률
자원·교육	교육 기한 준수율, 핵심 직무 공석 기간

6. 실사에서 자주 지적되는 PQS 갭

아래는 Q10 조항에 비추어 현장에서 흔히 보이는 갭과 대응 방향입니다(특정 기관의 공식 통계가 아닌 실무 경험 기반 정리입니다).

흔한 갭	관련 조항	대응
경영검토가 QA 내부 보고로 끝나고 최고경영진 참석·결정 기록이 없음	2.1(b)(5), 2.6	참석자·결정사항·담당·기한을 회의록에 남기고 서명
KPI 는 수집하지만 '조치'로 이어진 기록이 없음	2.3(e), 4.3	KPI 별 경보 기준과 조치 연결 규칙 설정
CAPA 효과성 평가 누락 또는 "재발 없음" 한 줄로 종결	3.2.2, Table II	사전에 효과성 판정 기준·기간을 정의
변경 실행 후 사후 평가가 없음	3.2.3(c)(d)	사전 판정 기준 설정 + 사후 평가 단계를 시스템상 필수화
외주사·공급업체 성과가 경영검토 안건에 없음	2.7(c), 4.1(b)(2)	공급업체 스코어카드를 정기 안건화
기술이전 지식이 생산·QC 로 전달되지 않음	1.6.1, 3.1.2	기술이전 패키지 목록화, 지식 저장소·검색 체계
품질매뉴얼에 프로세스 간 연계가 없음	1.8(c)	PQS 프로세스 맵 추가
단종 제품의 안정성·불만 관리 절차 부재	3.1.4, Table I~IV	단종 관리 SOP·체크리스트 제정

7. 핵심 정리

Q10 = GMP + 경영진 책임 + 4대 요소 + 2개 Enabler. 새로운 규제는 아니지만 PQS 효과성은 실사에서 평가됩니다(1.1, 1.4).
최종 책임은 최고경영진에게 있습니다(2.1(a)). 경영검토는 경영진의 PQS 거버넌스 도구입니다(2.6).
4대 요소는 개발·기술이전·상업생산·단종 단계별로 비례적으로 적용합니다(3.2, Table I~IV).
CAPA 는 효과성 평가까지, 변경관리는 사후 평가까지 해야 끝납니다(3.2.2, 3.2.3(d)).
경영검토는 제품·공정 성과(3.2.4)와 PQS 효과성(4.1)을 모두 다루고, 결과는 개선·자원·방침 개정으로 이어져야 합니다(4.3).

참고 문헌

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (Step 4, 4 June 2008) 원문 PDF: database.ich.org/sites/default/files/Q10 Guideline.pdf
ICH Quality Guidelines 목록: www.ich.org/page/quality-guidelines
EMA, ICH Q10 Pharmaceutical quality system – Scientific guideline: ema.europa.eu
FDA, Q10 Pharmaceutical Quality System (Guidance for Industry): fda.gov/media/71553
식품의약품안전처: www.mfds.go.kr (국내 GMP 규정·안내서 검색)

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의료기기 무균포장 밸리데이션 ISO 11607 실무: 실링 공정 IQ·OQ·PQ, 포장 무결성 시험, 가속노화로 유효기간 정하기

이 글에서 정리하는 것

ISO 11607-1(재료·설계)과 ISO 11607-2(성형·실링·조립 공정 밸리데이션)의 역할 차이
식약처 GMP 고시 별표 2의 7.5.6·7.5.7(ISO 13485:2016 대응)과의 연결
히트실러 OQ 상한/하한 조건과 PQ
ASTM F88·F1929·F2096 시험법 비교표
가속노화(ASTM F1980) 계산 예시와 체크리스트

멸균보호시스템(SBS)이란? ISO 11607-1과 -2의 역할
품질시스템 요구사항: 7.5.6과 7.5.7
실링 공정 IQ·OQ·PQ 설계
포장 무결성·실 강도 시험법 표
가속노화(ASTM F1980)로 유효기간 정하기: 단계별 계산
실무 체크리스트
핵심 정리 · 참고 문헌

1. 멸균보호시스템(SBS)이란? ISO 11607-1과 -2의 역할

식약처 고시 「의료기기 제조 및 품질관리 기준」 별표 1(용어의 정의) 제64호는 멸균보호시스템(Sterile Barrier System)을 "미생물의 침입을 방지하고 사용 지점에 제품이 무균상태로 제공되도록 하는 최소의 포장"으로 정의합니다. 파우치, 트레이+리드 등이 SBS이고, 바깥 보호 포장까지 합친 것이 포장시스템입니다.

최종멸균 의료기기 포장은 ISO 11607 두 파트로 관리하며, FDA 인정 표준 DB의 적용범위(Scope)를 보면 역할이 나뉩니다.

"This document specifies requirements and test methods for materials, preformed sterile barrier systems, sterile barrier systems and packaging systems that are intended to maintain sterility of terminally sterilized medical devices until the point of use."
ISO 11607-1 Second edition 2019-02 [Including AMD1:2023], Scope (FDA 인정번호 14-594)

번역: 이 문서는 최종멸균 의료기기의 무균성을 사용 시점까지 유지하기 위한 재료, 사전 성형된 멸균보호시스템, 멸균보호시스템 및 포장시스템에 대한 요구사항과 시험방법을 규정한다.

"This document specifies requirements for the development and validation of processes for packaging medical devices that are terminally sterilized. These processes include forming, sealing and assembly of preformed sterile barrier systems, sterile barrier systems and packaging systems."
ISO 11607-2 Second edition 2019-02 [Including AMD1:2023], Scope (FDA 인정번호 14-595)

번역: 이 문서는 최종멸균되는 의료기기를 포장하는 공정의 개발 및 밸리데이션 요구사항을 규정한다. 이 공정에는 사전 성형된 멸균보호시스템, 멸균보호시스템 및 포장시스템의 성형, 실링, 조립이 포함된다.

구분	ISO 11607-1	ISO 11607-2
질문	이 재료·포장 설계가 무균을 지킬 수 있는가?	이 공정이 그 포장을 매번 똑같이 만들어 내는가?
주요 산출물	재료 적합성, 멸균 공정 적합성, 성능시험(운송·취급), 안정성(유효기간) 자료	실러·성형기 IQ/OQ/PQ, 공정 파라미터 범위, 재밸리데이션 기준

FDA DB에 따르면 2019판(14-530, 14-531)은 AMD1:2023 포함판으로 대체되어, 구판 적합성 선언은 2026년 12월 20일까지만 받습니다. 적용 지침으로는 ISO/TS 16775(2021)가 안내되어 있습니다.

2. 품질시스템 요구사항: 7.5.6과 7.5.7

ISO 13485:2016은 일반 공정 밸리데이션(7.5.6)과 별도로 멸균·멸균보호시스템 공정의 특별 요구사항(7.5.7)을 둡니다. ISO 원문(iso.org 열람 플랫폼)은 접속이 막혀 확인하지 못해, 같은 조항 체계인 식약처 고시 별표 2의 한글 문구를 인용합니다.

"7.5.7 멸균과 멸균포장 프로세스의 유효성 확인에 대한 특별 요구사항
가. 조직은 멸균 및 멸균보호시스템에 대한 프로세스 유효성 확인을 위한 절차를 문서화하여야 한다.
나. 멸균 및 멸균보호시스템에 대한 프로세스는 최초 사용 전에, 그리고 해당하는 경우, 제품 또는 프로세스 변경 전에 유효성을 확인하여야 한다."
식품의약품안전처 고시 「의료기기 제조 및 품질관리 기준」(제2026-46호) 별표 2, 7.5.7

풀이: 실링 공정은 "최초 사용 전"뿐 아니라 실러 교체, 포장재 공급사·사양 변경, 파라미터 변경 "전"에 다시 밸리데이션해야 합니다. 결과·결론·후속 조치 기록 유지(다항)도 함께 요구됩니다.

7.5.6 다항은 밸리데이션 절차에 들어갈 항목을 나열합니다: ① 검토·승인 기준 ② 장비·인원 적격성 ③ 특정 방법·절차·합격 기준 ④ 해당 시 샘플 크기 근거를 포함한 통계적 기법 ⑤ 기록 요구사항 ⑥ 재밸리데이션 기준 ⑦ 프로세스 변경 승인. 프로토콜 목차를 이 7개 항목에 맞추면 심사 대응이 쉽습니다.

3. 실링 공정 IQ·OQ·PQ 설계

히트실링은 파괴시험으로만 실 품질을 볼 수 있어 대표적인 밸리데이션 대상 공정입니다. GHTF SG3/N99-10:2004는 "Sterile packaging sealing processes"를 밸리데이션 대상 예로 들고, Annex B에서 히트실러를 예제로 씁니다.

"In this phase the process parameters should be challenged to assure that they will result in a product that meets all defined requirements under all anticipated conditions of manufacturing, i.e., worst case testing."
GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2), Section 5.4 Operational qualification (OQ)

번역: 이 단계에서는 예상되는 모든 제조 조건, 즉 최악조건(worst case)에서도 정해진 모든 요구사항을 충족하는 제품이 나오는지 공정 파라미터에 도전(challenge)해야 한다.

"Runs will be completed 1) with the optimal settings, 2) with a short dwell time, low temperature and low pressure; and 3) long dwell time, high temperature and high pressure."
GHTF/SG3/N99-10:2004, Annex B Example validation (Heat Sealer Validation, OQ 3단계)

번역: 1) 최적 조건, 2) 짧은 체류시간·저온·저압, 3) 긴 체류시간·고온·고압으로 런을 수행한다.

단계	실링 공정에서 하는 일	주요 판단 포인트
IQ	설치·유틸리티(전기, 압축공기) 확인, 온도·압력·타이머 센서 교정, 실 바 평행도·씰 폭, 매뉴얼·예비품·PM 등록	표시값이 실제 실 바 표면온도·압력을 대표하는가
OQ	스크리닝/DOE로 운전창 탐색 → 하한 조합(저온·저압·단시간, 약한 실 위험)과 상한 조합(고온·고압·장시간, 과융착·재료 손상 위험)에서 실 강도·무결성·외관 평가	상·하한 모두 합격해야 그 범위를 운전창으로 승인. 액션 레벨 설정
PQ	정상 설정값, 실제 작업자·자재 로트·교대조로 연속 생산 런, 관리도 작성	공정 안정성과 공정능력(Cpk) 입증

GHTF 예제는 실 강도 규격 2~4 kg(목표 3 kg)에 OQ Cp > 1, PQ Cpk > 1을 기준으로 씁니다. 다만 가이던스 스스로 모든 히트실 밸리데이션의 모델이 아니라고 밝히고, 재료 두께·작업자 숙련도 등 변수가 더 있을 수 있다고 적었으니 기준은 제품 위험도에 맞춰 근거를 갖고 정하세요.

4. 포장 무결성·실 강도 시험법 표

FDA 인정 표준 DB에 실린 버전과 Scope 요약입니다. 실 강도와 무결성은 다른 질문이라 둘 다 필요합니다.

시험법 (FDA 인정번호)	무엇을 보나	적용범위 핵심(Scope)
ASTM F88/F88M-23 (14-596)	실 강도	실을 포함한 시험편을 분리하는 데 필요한 힘을 측정하고 파괴 모드도 식별(1.4). 유연재-유연재/강성/반강성 재료 간 실에 적용
ASTM F1929-23 (14-600)	실 누설(염료침투)	투명재와 다공성 시트 사이 엣지 실에서 50 µm 와이어로 만든 채널 이상의 누설 검출(1.1). 주입·엣지 딥·점적 3가지 방법(1.2)
ASTM F2096-11(R2019) (14-359)	총 누설(버블)	내부 가압으로 gross leak 검출, 감도 250 µm까지 81% 확률(1.1). 트레이·파우치 적용, 파괴시험(1.3)
ASTM F1980-21 (14-575)	가속노화	시간 경과가 SBS 무균 완전성과 재료 물성에 주는 영향을 빠르게 보는 프로토콜 개발 가이드(1.1). 실시간 노화로 확인 필수(1.4)

한계도 Scope에 있습니다: F1929는 다공성재가 염료를 최소 5초 붙잡아야 쓸 수 있고(1.3), F2096은 스펀본드 폴리올레핀 외 재료에 대한 감도가 평가되지 않았습니다(1.2).

5. 가속노화(ASTM F1980)로 유효기간 정하기: 단계별 계산

"The resulting creation of an expiration date or shelf life is based on the use of a conservative estimate of the aging factor (that is, Q10) and is tentative until the results of real time aging studies are completed on the sterile barrier system."
ASTM F1980-21, Section 4.5 (ASTM 공식 판매 페이지 공개 부분)

번역: 이렇게 정한 유효기간은 노화 계수(Q10)의 보수적 추정에 근거하며, 멸균보호시스템에 대한 실시간 노화 시험 결과가 나올 때까지는 잠정적인 것이다.

실무에서 쓰는 Q10 방식(10 °C 오를 때 반응속도가 Q10배)은 아래와 같습니다. 숫자는 설명용 가정값이며, ASTM F1980 본문의 권장 Q10·온도 상한은 유료 원문이라 확인하지 못했습니다. 실제 값은 원문과 재료 특성을 보고 정하세요.

공식

AAF(가속노화계수) = Q10 ^{(T_AA − T_RT) / 10}

AAT(가속노화 기간) = 목표 유효기간(실시간) ÷ AAF

예시: 목표 유효기간 3년, Q10 = 2, T_RT = 25 °C, T_AA = 55 °C

온도 차이: 55 − 25 = 30 °C
지수: 30 ÷ 10 = 3
AAF = 2³ = 8
목표 기간을 일수로: 3년 × 365 = 1,095일
AAT = 1,095 ÷ 8 = 136.9 → 137일(약 19.6주)

비교: 같은 조건에서 T_AA를 50 °C로 낮추면 AAF = 2^2.5 ≈ 5.66, AAT = 1,095 ÷ 5.66 ≈ 194일. 온도를 낮추면 재료 손상 위험은 줄지만 시험 기간이 길어집니다.

노화 후에는 T0와 같은 방법으로 실 강도·무결성을 평가하고, 실시간 노화를 병행합니다. ASTM F1980-21은 가속노화 데이터로 라벨 보관조건을 정하지 말 것(1.7), 실시간 시험을 표시 유효기간까지 끝까지 수행할 것(4.3)을 요구합니다.

6. 실무 체크리스트

✔	점검 항목
☐	SBS·포장시스템 범위와 ISO 11607-1(설계)·-2(공정) 산출물이 문서로 구분되어 있는가
☐	밸리데이션 절차서가 7.5.6 다항 7개 항목(승인 기준~변경 승인)을 모두 담고 있는가
☐	실러 온도·압력·시간 센서가 교정되었고, 표시값과 실제 실 바 조건의 관계를 확인했는가
☐	OQ에서 하한 조합과 상한 조합을 모두 시험하고, 승인 운전창과 액션 레벨을 설정했는가
☐	샘플 수·합격 기준에 통계적 근거가 있는가(공정능력 지표 포함)
☐	시험법 버전(F88/F88M-23, F1929-23 등)과 선택 근거·한계가 프로토콜에 적혀 있는가
☐	가속노화 Q10·온도 선택 근거와 계산 과정이 기록되고, 실시간 노화를 병행 중인가
☐	재밸리데이션 트리거(실러 교체·포장재/공급사 변경·파라미터 변경·멸균법 변경)를 정했는가
☐	미국 인허가용이면 ISO 11607 AMD1:2023 포함판으로 적합성 선언을 갱신했는가(구판 2026-12-20까지)

7. 핵심 정리

ISO 11607-1은 "무엇으로 포장하나(재료·설계)", -2는 "어떻게 매번 똑같이 만드나(성형·실링·조립 공정)"
멸균보호시스템 공정은 7.5.7에 따라 최초 사용 전과 제품·공정 변경 전에 밸리데이션
OQ의 핵심은 온도·압력·시간의 하한·상한 최악조건 도전, PQ는 정상 조건에서의 재현성과 공정능력
실 강도(F88)와 무결성(F1929, F2096)은 다른 질문: 둘 다 필요
가속노화 유효기간은 잠정값: AAF = Q10^ΔT/10로 계산하고 실시간 노화로 반드시 확인

참고 문헌

FDA Recognized Consensus Standards: ISO 11607-1 (14-594) · ISO 11607-2 (14-595)
FDA Recognized Consensus Standards: ASTM F88/F88M-23 · ASTM F1929-23 · ASTM F2096-11(R2019) · ASTM F1980-21
ASTM F1980-21 공식 페이지: store.astm.org/f1980-21.html
식품의약품안전처 고시 「의료기기 제조 및 품질관리 기준」(국가법령정보센터): law.go.kr (별표 1 제64호, 별표 2 7.5.6·7.5.7)
GHTF/SG3/N99-10:2004 Process Validation Guidance (IMDRF): imdrf.org

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소독제 효력평가 밸리데이션 실무: 표면 챌린지 시험 설계, 로그 감소 계산, 로테이션과 Annex 1 요구사항

gmpcat 2026. 11. 9. 09:31

2026. 11. 9. 09:31

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소독제 효력평가 밸리데이션 실무: 표면 챌린지 시험 설계, 로그 감소 계산, 로테이션과 Annex 1 요구사항

이 글의 요약

EU GMP Annex 1(2022) 4.33~4.36조는 소독 프로그램의 밸리데이션, 작용기전이 다른 소독제 병행, 포자사멸제 주기적 사용, A/B 등급 무균 소독제를 요구합니다.
4.34조의 핵심은 "실제 사용 방식 그대로, 실제 표면 재질에서" 효력을 입증하고, 조제액 사용기한까지 뒷받침하는 것입니다.

Annex 1이 소독에 대해 요구하는 것 (원문 확인)
FDA 무균공정 가이던스의 소독 효력 요구
소독제 효력평가의 3단계 구조
표면 챌린지 시험 설계: 쿠폰, 균주, 접촉시간, 중화
로그 감소 계산과 수용 기준 설정
소독제 로테이션과 포자사멸제 운영
프로토콜 목차와 체크리스트
현장 적용 연구(in-situ)와 실패 시 대응
핵심 정리 / 참고 문헌

1. Annex 1이 소독에 대해 요구하는 것

2022년 개정 EU GMP Annex 1은 Section 4(Premises) 안에 "Disinfection" 소제목을 두고 4.33~4.36조에서 소독을 다룹니다. 아래는 EMA/EC 공식 PDF에서 직접 확인한 문장입니다.

"More than one type of disinfecting agent should be employed to ensure that where they have different modes of action, their combined usage is effective against bacteria and fungi. Disinfection should include the periodic use of a sporicidal agent."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 4.33

[번역] 작용기전이 서로 다른 경우 병용 효과가 세균과 진균에 효과적이 되도록, 둘 이상의 소독제를 사용해야 한다. 소독에는 포자사멸제의 주기적 사용이 포함되어야 한다.

같은 조항은 선세척, 소독제 잔류물 제거, 정기 모니터링을 통한 미생물 군집 변화(내성균 포함) 감지도 요구합니다.

"The disinfection process should be validated. Validation studies should demonstrate the suitability and effectiveness of disinfectants in the specific manner in which they are used and on the type of surface material, or representative material if justified, and should support the in-use expiry periods of prepared solutions."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 4.34

[번역] 소독 공정은 밸리데이션되어야 한다. 밸리데이션 연구는 소독제가 실제로 사용되는 특정 방식으로, 해당 표면 재질(타당한 경우 대표 재질)에서 적합성과 효과를 입증해야 하며, 조제된 용액의 사용 중 유효기간을 뒷받침해야 한다.

"Disinfectants and detergents used in grade A and grade B areas should be sterile prior to use."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 4.35

[번역] A 및 B 등급 구역에서 사용하는 소독제와 세제는 사용 전에 무균이어야 한다.

4.35조는 이어서 C/D 등급도 CCS에 따라 무균이 요구될 수 있고, 자체 희석 시 오염 방지와 미생물 모니터링, 세척(필요 시 멸균)된 용기 보관, 정해진 기간 내 사용을 요구합니다. 완제품(ready-made)을 구매하면 공급업체 적격성평가를 전제로 CoA/CoC를 인정할 수 있습니다. 4.36조는 VHP 같은 훈증/증기 소독을 쓰는 경우 약제와 분산 시스템의 효과를 이해하고 밸리데이션하라고 합니다.

조항	요구 내용	밸리데이션 산출물
4.33	선세척, 잔류물 제거, 기전 다른 소독제 병행, 포자사멸제 주기 사용, 군집 변화 감시	소독 프로그램 SOP, 로테이션 근거, EM 동정 트렌드
4.34	실제 방식·실제 재질에서 효력 입증, 조제액 사용기한 근거	쿠폰 챌린지 보고서, 사용기한 연구
4.35	A/B 등급 무균 소독제, 희석·보관 관리, 공급업체 적격성	무균성 증빙(CoA/자체 여과·멸균 밸리데이션), 보관기한
4.36	훈증/VHP 효과 및 분산 시스템 밸리데이션	사이클 개발, BI/CI 매핑 보고서
4.22	RABS: 내부 표면 전체에 포자사멸제를 밸리데이션된 방법으로 정기 적용	RABS 내부 소독 절차·도달성 검증
8.47 / 8.49	A/B 등급 반입 물품 외부 소독 절차의 효과 입증	반입(transfer) 소독 밸리데이션

"The sporicidal disinfection should include the routine application of a sporicidal agent using a method that has been validated and demonstrated to robustly include all areas of the interior surfaces..."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 4.22 ii (For RABS)

[번역] (RABS의) 포자사멸 소독은 밸리데이션되고 내부 표면의 모든 영역을 확실히 포함함이 입증된 방법으로 포자사멸제를 정기적으로 적용하는 것을 포함해야 한다.

2. FDA 무균공정 가이던스의 소독 효력 요구

"Routinely used disinfectants should be effective against the normal microbial vegetative flora recovered from the facility. Many common disinfectants are ineffective against spores."
- FDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004), Section X.A.3 Disinfection Efficacy

[번역] 일상적으로 사용하는 소독제는 시설에서 회수되는 일반적인 영양형 미생물 군집에 효과적이어야 한다. 많은 일반 소독제는 포자에 효과가 없다.

같은 절은 70% 이소프로필알코올이 Bacillus 포자에 효과가 없다는 예를 들며 포자사멸제를 정해진 일정과 EM 데이터상 포자형성균이 시사될 때 사용하라고 하고, 소독 절차를 재현 가능하도록(조제, 작업 순서, 접촉시간) 상세히 기술하라고 요구합니다. 즉 EU와 FDA 모두 "환경분리균 대상 효력"과 "포자사멸제"를 공통으로 요구합니다.

3. 소독제 효력평가의 3단계 구조

단계	내용	비고
① 현탁 시험 (Suspension)	균 현탁액에 소독제를 섞어 살균력 스크리닝	제조사 데이터로 대체하는 경우가 많음. 표면 효과를 대변하지 못함
② 표면 챌린지 (Coupon)	실제 재질 쿠폰에 균 접종·건조 후 소독제 적용	Annex 1 4.34 대응의 핵심
③ 현장 적용 (In-situ)	실제 구역에서 소독 전·후 EM 비교, 트렌드 평가	"실제 사용 방식" 입증 보강

USP 일반정보 장 <1072> Disinfectants and Antiseptics도 현탁 시험과 표준균주·환경분리균을 이용한 표면 챌린지 시험의 개념을 다룹니다. 다만 USP-NF는 유료 구독 문서여서 이 글에서는 원문 수치를 직접 확인하지 못했습니다. 수용 기준 수치는 반드시 사내 보유 USP-NF 최신판에서 확인해 프로토콜에 인용하시기 바랍니다.

4. 표면 챌린지 시험 설계

(1) 재질 쿠폰: 구역별 표면 재질 목록(재질 인벤토리)을 먼저 만듭니다. 스테인리스강(316L/304), 에폭시·PVC 바닥, 폴리카보네이트·유리(RABS 창), 실리콘·고무(가스켓), 글로브 재질, 알루미늄 커튼월, 커튼(PVC) 등입니다. 면적과 사용 빈도, 청소 난이도로 대표 재질을 선정하고 그 근거를 문서화합니다(4.34의 "representative material if justified").

(2) 시험 균주: 표준균주(ATCC 등 그람양성·그람음성 세균, 효모, 곰팡이, 포자형성균)에 더해 자사 EM에서 반복 분리되는 환경분리균을 포함합니다. 포자사멸제는 세균 포자(Bacillus 계열)와 곰팡이 포자를 반드시 포함합니다.

(3) 접종과 오염 부하: 일정량을 쿠폰에 접종해 건조시킵니다. 현장 오염을 모사하려면 단백질 등 유기 부하(soil) 조건을 추가하는 방안을 검토합니다.

(4) 적용 방식과 접촉시간: SOP와 같은 방식(분무, 와이프, 모핑)과 실제 SOP 접촉시간, 실제 사용 농도로 시험합니다. 알코올처럼 빨리 마르는 제품은 현장에서 접촉시간이 짧아지므로 "젖어 있는 시간"을 확인합니다. 조제액 사용기한을 정하려면 기한 말기 용액으로도 시험합니다.

(5) 중화 확인: 접촉시간이 끝나면 즉시 중화제로 소독 작용을 멈춰야 합니다. 중화제의 효능(소독제를 무력화하는가)과 독성(중화제 자체가 균을 죽이지 않는가)을 별도 대조군으로 입증합니다. 중화가 실패하면 로그 감소가 과대평가됩니다.

대조군	목적
양성대조(소독제 대신 희석액 처리)	초기 회수 균수 기준값, 쿠폰 회수율
중화제 효능 대조	소독제+중화제 혼합 후 접종 시 회수 가능 여부
중화제 독성 대조	중화제 단독이 균 생존에 영향 없는지
음성대조	시약·쿠폰·배지 무균성

5. 로그 감소 계산과 수용 기준 설정

공식: Log Reduction (LR) = log₁₀(양성대조 회수 CFU) − log₁₀(소독제 처리 후 회수 CFU)

예시 (숫자는 설명용 가상값, 수용 기준 아님)

양성대조 쿠폰 평균 회수: 2.0 × 10⁶ CFU → log₁₀ = 6.30
소독제 처리 쿠폰 평균 회수: 3.2 × 10² CFU → log₁₀ = 2.51
LR = 6.30 − 2.51 = 3.79
처리 후 회수가 0 CFU라면 검출한계(예: 1 CFU)로 계산해 "LR ≥ 6.30"처럼 부등호로 보고

수용 기준: USP <1072>가 표면 챌린지의 로그 감소 기준을 제시하는 것으로 알려져 있으나 이 글에서는 원문을 확인하지 못해 수치를 쓰지 않습니다. 업계 관행으로는 영양형 세균보다 포자(세균·곰팡이)에 더 낮은 로그 감소 기준을 두고, 균주군별로 기준을 따로 정합니다. 어떤 수치를 쓰든 출처(USP 판·조항 번호)를 프로토콜에 명시하고, 위험평가로 타당성을 설명하는 것이 중요합니다.

6. 소독제 로테이션과 포자사멸제 운영

Annex 1 4.33은 "로테이션"이라는 단어보다 작용기전이 다른 소독제의 병용과 포자사멸제의 주기적 사용을 요구합니다. 일반적으로 일상 소독제(예: 4급 암모늄, 알코올)와 포자사멸제(예: 과산화수소·과초산, 차아염소산)를 조합합니다. 주기는 고정값을 따라하기보다 EM 데이터(포자형성균·곰팡이 검출 경향), 구역 등급, 개입 빈도를 근거로 CCS에 정합니다.

포자사멸제는 부식·잔류물이 많으므로 잔류물 제거 세척 단계를 SOP에 넣습니다(4.33 요구).
RABS 내부, 글로브 포트, 반입 물품 외부는 별도 절차와 도달성 확인이 필요합니다(4.22, 8.47, 8.49).
내성균 출현 감시: 같은 균이 소독 후에도 반복 검출되면 해당 분리균으로 추가 챌린지 시험을 실시합니다.

7. 프로토콜 목차와 체크리스트

프로토콜 목차 예시

목적·범위(대상 구역, 소독제, 재질)
규제 근거(Annex 1 4.33~4.36, FDA 가이던스 X.A.3, USP <1072>)
책임과 역할
소독제 정보(성분, 농도, 무균성, 조제·보관·사용기한)
재질 인벤토리와 대표 재질 선정 근거
시험 균주(표준균주·환경분리균) 선정 근거
시험 방법(접종, 건조, 적용 방식, 접촉시간, 중화, 계수)
중화 확인 시험
계산식과 수용 기준(출처 명시)
현장 적용 연구 계획
일탈·실패 처리, 재시험 조건
보고서 양식, 재밸리데이션 조건

실행 체크리스트

☐ 모든 구역의 표면 재질 목록이 최신인가
☐ 환경분리균이 최근 EM 트렌드에서 선정되었는가
☐ 시험 농도·접촉시간·적용 방식이 현장 SOP와 일치하는가
☐ 사용기한 말기 조제액으로도 시험했는가
☐ 중화제 효능·독성 대조 결과가 적합한가
☐ A/B 등급 소독제 무균성 증빙(CoA, 공급업체 적격성)이 있는가
☐ 포자사멸제 사용 후 잔류물 제거 절차가 있는가
☐ 수용 기준의 출처와 판(edition)이 명시되었는가
☐ 재밸리데이션 조건(소독제·농도·재질·공급업체 변경)이 정의되었는가

8. 현장 적용 연구(in-situ)와 실패 시 대응

쿠폰 시험은 통제된 실험실 조건이므로 실제 작업자, 도구(모프·와이퍼), 구조물에서의 효과를 별도로 확인합니다. 소독 전·후 같은 위치에서 접촉 플레이트/스왑을 채취하고, 수 주간 EM 트렌드와 비교합니다. 특히 RABS 내부 모서리, 글로브 포트, 바닥 배수구 주변처럼 닿기 어려운 곳을 포함합니다.

실패 유형	우선 확인	대응
특정 재질에서만 기준 미달	쿠폰 표면 상태, 회수율	접촉시간 연장·2회 적용 검토, 재질 교체
특정 균주(주로 포자)만 미달	포자 현탁액 품질, 농도	포자사멸제 변경·주기 강화
중화 대조 부적합	중화제 종류·희석배수	시험 무효 처리, 중화 조건 재확립 후 재시험
현장 EM 개선 없음	작업자 숙련도, 건조로 인한 접촉시간 부족	교육·절차 수정, 분리균 추가 챌린지, CAPA

실패는 재시험으로 덮지 말고 실험실 오류 여부부터 조사한 뒤, 결과를 CCS에 반영합니다.

핵심 정리

Annex 1 4.34: 실제 사용 방식·실제 재질·조제액 사용기한까지 입증해야 한다.
기전이 다른 소독제 병용 + 포자사멸제 주기적 사용 + 잔류물 세척(4.33).
A/B 등급 소독제·세제는 사용 전 무균(4.35), VHP는 별도 밸리데이션(4.36).
표면 챌린지: 표준균주+환경분리균, SOP 접촉시간, 중화 확인이 필수.
수용 기준 수치는 원문(USP-NF 최신판)에서 확인해 출처를 명시한다.

참고 문헌

EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022) - European Commission 공식 PDF
FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice (2004) - FDA 공식 PDF
USP General Chapter <1072> Disinfectants and Antiseptics - USP-NF(구독 필요, 본 글에서 원문 미확인)

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이 글 한눈에 보기
- 아침 Bowie-Dick(B&D) 시험지가 가운데만 덜 변했거나, 주간 진공 누설시험(Vacuum leak test)이 기준을 넘었을 때 무엇부터 의심하고 어떤 순서로 확인할지 정리했습니다.
- 판정 기준은 EU GMP Annex 1(2022)과 NHS Scotland SHTM 01-01 Part C(2018) 원문에서 확인한 내용만 적었습니다.
- F0 계산과 IQ/OQ/PQ 일반론은 기존 글에서 다뤘으므로, 여기서는 실패 → 원인 → 조치 → 일탈·재시험·재적격성평가 판단에 집중합니다.

목차
1. 두 시험은 무엇을 보는가 (목적과 판정 기준)
2. EU GMP Annex 1 증기멸균 조항 원문
3. 진공 누설시험 계산 예시
4. 실패 패턴별 원인·조치 표
5. 실패 직후 조사 순서 체크리스트
6. 일탈 처리·재시험·재적격성평가 판단 기준
7. 핵심 정리 / 참고 문헌

1. 두 시험은 무엇을 보는가

프리베큠(pre-vacuum) 방식 오토클레이브에서 다공성 하드굿(필터 하우징, 호스, 가운, 랩 포장 기구 등)을 멸균하려면 챔버와 적재물 속 공기를 먼저 빼고, 그 자리를 포화증기가 빠르고 고르게 채워야 합니다. 공기가 남아 있으면 그 부분은 증기와 닿지 못해 온도가 오르지 않습니다. 두 시험은 이 전제를 매일·매주 확인하는 장치입니다.

구분	Bowie-Dick (공기제거·증기침투) 시험	진공 누설시험 (Air leakage test)
확인 대상	시험팩 중심까지 증기가 빠르고 고르게 침투하는지	진공 상태에서 챔버·배관·밸브로 외부 공기가 새어 들어오지 않는지
빈도	매일 생산 시작 전 (Annex 1 8.61: normally daily)	주 1회 (Annex 1 8.60: normally weekly)
사전 조건	워밍업 사이클 후, 빈 챔버, 시험팩을 챔버 바닥 중앙에서 100–200 mm 위에 배치	워밍업 사이클로 챔버 온도 안정화 후 실시
판정 (SHTM 01-01 Part C)	지시지 전체가 균일하게 변색 + 컨트롤러가 B&D 사이클 완료 표시. 모서리와 중심 색이 조금이라도 다르면 불합격 (3.117–3.118). 134 °C에서 유지시간 3.3–3.5분 (Table 3)	70 mbar(abs) 미만으로 배기 → 펌프 정지 후 5분 안정화 → 10분 유지 동안 압력 상승 13 mbar(1.3 kPa) 이하면 합격 (3.61–3.64)

B&D 지시지는 유지시간 시작 시점에 시험팩 중심 온도가 챔버 배출구 온도보다 2 °C 이상 낮으면 실패를 보이도록 설계되어 있습니다(SHTM 01-01 Part C 3.107, EN ISO 11140-3/-4 지시체). 즉 "조금 덜 변한 것"도 잔류 공기의 신호입니다.

주의 EN 285, ISO 17665-1은 유료 표준이라 본 글에서는 원문 수치를 직접 확인하지 못했습니다. 위 수치는 EN 285를 근거로 작성된 공공 지침(SHTM 01-01 Part C)에서 확인한 값입니다. 실제 판정 기준은 반드시 자사 장비 사양서·URS·밸리데이션 보고서에 승인된 값을 따르십시오.

2. EU GMP Annex 1 증기멸균 조항 원문

"Leak tests on the steriliser should be carried out periodically (normally weekly) when a vacuum phase is part of the cycle or the system is returned, post-sterilisation, to a pressure lower than the environment surrounding the steriliser."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 8.60

→ 사이클에 진공 단계가 있거나 멸균 후 주변보다 낮은 압력으로 되돌리는 경우, 멸균기 누설시험을 주기적으로(보통 주 1회) 실시해야 한다.

"For autoclaves, this should include an air removal test cycle (normally performed on a daily basis) or the use of an air detector system. Loads to be sterilised should be designed to support effective air removal and be free draining to prevent the build-up of condensate."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 8.61

→ 오토클레이브는 공기제거 시험 사이클(보통 매일) 또는 공기 검출기(air detector)를 사용해야 한다. 적재물은 공기제거가 잘 되고 응축수가 고이지 않도록 구성해야 한다.

"These parameters should include the following (unless otherwise justified): non-condensable gases, dryness value (dryness fraction) and superheat."
- EU GMP Annex 1 (2022), Section 6.17

→ 멸균용 순수증기의 품질은 비응축성가스, 건조도, 과열도를 정기적으로 평가해야 한다.

이 밖에 8.41(밸리데이션된 조건을 벗어난 사이클은 조사), 8.56(적재물은 꺼낼 때 건조해야 하며 육안으로 확인), 8.57(다공성 사이클의 포장 손상·수분 점검, 부적합품은 제거 후 조사), 8.58(프리베큠 오토클레이브는 멸균 동안 챔버 드레인 온도 기록)도 트러블슈팅과 직접 연결됩니다.

3. 진공 누설시험 계산 예시

SHTM 01-01 Part C 방식(5분 안정화 후 10분 유지)으로 계산하면 다음과 같습니다.

공식: 누설률(mbar/min) = (P2 − P1) ÷ 10 / 합격 기준: P2 − P1 ≤ 13 mbar (= 1.3 mbar/min)
예시 A: 펌프 정지 시 42 mbar(abs) → 5분 후 P1 = 46 mbar → 10분 후 P2 = 54 mbar
상승 = 54 − 46 = 8 mbar, 누설률 = 0.8 mbar/min → 합격
예시 B: P1 = 48 mbar → P2 = 66 mbar
상승 = 18 mbar, 누설률 = 1.8 mbar/min → 불합격
팁: 안정화 구간에서 압력이 크게 오르고 유지 구간에서 둔해지면 챔버 내 잔류 수분 증발(가짜 누설)일 수 있습니다. 워밍업이 충분했는지, 챔버가 건조했는지 먼저 확인하세요.

4. 실패 패턴별 원인·조치 표

SHTM 01-01 Part C 3.121은 B&D 실패의 대표 원인으로 ① 비효율적인 공기제거 단계(예: 압력센서 교정 이탈), ② 공기제거 중 누설(도어 씰 손상, 밸브 시트 불량, 피팅, 콘덴서 손상), ③ 공급 증기 내 비응축성가스(보일러 급수 탈기 부족)를 꼽습니다. 이를 현장 증상별로 정리하면 다음과 같습니다.

증상	의심 원인	확인·조치
B&D 실패 + 누설시험도 실패	도어 가스켓 손상·이물, 밸브 시트 마모, 피팅·센서 포트 누설, 드레인 역류	가스켓 육안·접촉면 청소/교체, 밸브 분리 점검, 센서 글랜드 재체결, 드레인 라인 체크밸브 확인 후 누설시험 재실시
B&D 실패, 누설시험 합격, 도달 진공도 부족	진공펌프 성능 저하(봉수 온도·유량), 콘덴서 냉각수 부족, 압력센서 교정 이탈	펌프 봉수 공급·온도 점검, 콘덴서 냉각 확인, 압력 트랜스미터 교정 확인, 펄스 설정값 대비 실제 도달 압력 비교
B&D 실패, 누설·진공 모두 정상, 특히 월요일 첫 사이클	증기 중 비응축성가스(NCG), 정체 배관에 공기 축적, 워밍업 미실시	워밍업 사이클 후 재시험, NCG 시험(기준 ≤ 3.5 %), 증기 배관 에어벤트·트랩 점검, 급수 탈기(핫웰 온도) 확인
젖은 시험팩·젖은 적재물(wet pack)	습증기(건조도 저하), 배관 경사·트랩 불량, 보온 부족, 보일러 프라이밍	건조도 시험(일반 ≥ 0.9, 금속 적재물 ≥ 0.95), 트랩·드립레그 점검, 보일러 수위·TDS 확인, 적재물 자유배수 구성 점검
지시체 불균일·포장재 그을림, 온도가 압력 대응 포화온도보다 높음	과열증기(감압 과다, 부분 개방된 메인밸브), 과건조 셀룰로오스 재질의 발열	과열도 시험(≤ 25 °C), 감압 비율·밸브 개도 확인, 시험팩 보관 환경(공기 노출) 점검
B&D 결과 판독이 애매함	시험팩 유효기간·보관 문제, 유지시간 설정 불일치, 판독자 편차	제조사 지침의 온도·시간 확인(121 °C 팩은 시간이 다름), 다른 로트로 재시험, 판독 기준 사진 SOP화

SHTM은 "B&D 실패가 공기 잔류·누설·NCG 때문이라는 결정적 증거는 아니다"(2.37)라고도 적고 있습니다. 하나의 원인에 바로 결론 내리지 말고 아래 순서로 배제해 나가는 것이 좋습니다.

5. 실패 직후 조사 순서 체크리스트

☐ 장비 사용 중지 표시(Do not use) 및 생산 착수 보류 - B&D 불합격 시 원인 해결 전까지 사용 금지(SHTM 3.120)
☐ 시험지/기록지, BPR(사이클 기록), 알람 이력 확보 - 원본 보존
☐ 워밍업 실시 여부, 시험팩 로트·유효기간, 배치 위치 확인
☐ 진공 누설시험 실시 → 챔버·배관 누설 배제
☐ 압력·온도 센서 교정 상태 확인
☐ 챔버 피팅·밸브·연결부, 도어 가스켓 점검
☐ 증기 품질 시험: NCG, 건조도, 과열도 + 증기 공급계(급수 탈기, 트랩, 에어벤트) 점검
☐ 진공펌프 효율·콘덴서 성능, 드레인 역류 점검
☐ 필요 시 소량 적재 온도측정(thermometric) 시험으로 시험팩 중심 온도 저하 여부 확인(SHTM 3.123)
☐ 직전 합격 시험 이후 처리된 배치 목록화 → 영향평가 대상 확정

SHTM 3.122의 권장 조사 순서(누설시험 → 센서 교정 → 피팅·밸브 → NCG 시험과 증기 공급 점검 → 진공펌프·콘덴서 → 드레인 누설)를 그대로 SOP 순서로 옮겨 두면 현장 대응이 빨라집니다. 또한 유지시간을 늘려 B&D를 통과시키는 것은 해결이 아닙니다(3.120).

6. 일탈 처리·재시험·재적격성평가 판단 기준

상황	처리 방향(예시)
생산 전 B&D 1회 실패, 명백한 원인(워밍업 누락, 시험팩 위치 오류)이 기록으로 입증됨	일탈(또는 이벤트) 기록 → 원인 근거 첨부 → 승인된 SOP에 따라 재시험 1회. 합격 시 사용 재개. "합격할 때까지 반복 시험"은 금지
원인 불명 실패, 또는 재시험도 실패	장비 사용 중지, 정식 일탈 조사·근본원인 분석, CAPA. 엔지니어링 점검 결과를 QA가 검토
주간 누설시험 실패가 생산 사이클 이후 발견됨	직전 합격 시험 이후 처리 배치 전부 영향평가: 해당 사이클 기록(압력·온도·드레인 온도), 적재물 건조 상태, BI/CI 결과 검토 후 출하 판단. Annex 1 8.41에 따라 조사
가스켓·센서 등 동일 사양 부품 교체	변경관리 + 교정·누설시험·B&D 등 기능 확인으로 충분한지 평가
진공펌프·밸브 사양 변경, 제어 프로그램(펄스 설정값) 변경, 증기 공급원 변경	변경관리 위험평가 → 해당 범위 OQ/PQ(열분포·열침투, 증기 품질) 재실시 여부 결정
같은 유형 실패가 반복되는 추세	추세 분석·CAPA 유효성 평가, 연간 재밸리데이션(Annex 1 8.39) 범위에 반영

재시험 허용 횟수와 조건은 사후에 정하면 "테스트 투 패스"로 보일 수 있습니다. SOP에 미리 재시험 조건, 승인자, 영향평가 범위(직전 합격 시점까지)를 적어 두는 것이 실사 대응의 핵심입니다.

7. 핵심 정리

✔ B&D는 매일(공기제거·증기침투), 누설시험은 매주(챔버 기밀성) - Annex 1 8.60·8.61
✔ B&D 판정: 지시지 전체 균일 변색, 조금이라도 차이 나면 불합격
✔ 누설시험(SHTM 기준): 70 mbar 미만 배기, 5분 안정화, 10분간 상승 ≤ 13 mbar
✔ 원인 3축: 공기제거 불량(펌프·센서) / 누설(가스켓·밸브·피팅) / 증기 품질(NCG ≤ 3.5 %, 건조도, 과열 ≤ 25 °C)
✔ 유지시간 연장으로 합격시키지 않는다. 직전 합격 시점 이후 배치는 영향평가
✔ 재시험 규칙과 재적격성평가 판단 기준은 SOP·변경관리에 미리 정의

참고 문헌

EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022) - European Commission (Section 6.16–6.17, 8.39–8.41, 8.55–8.61)
SHTM 01-01 Part C: Steam sterilization, Version 1.0 (Sept 2018) - NHS National Services Scotland (2.35–2.37, 3.56–3.64, 3.105–3.123, 4.56–4.79)
EN 285 Sterilization - Steam sterilizers - Large sterilizers / EN ISO 17665-1 / EN ISO 11140-3·-4 (유료 표준, 본문 수치는 직접 확인하지 못함)

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밸리데이션 재직자들이 가장 궁금해하는 질문 Best 10: 재적격성평가 주기, 변경 시 범위, 편차 처리, 문서 서명까지

지캣담당자 2026. 11. 9. 09:29

2026. 11. 9. 09:29

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밸리데이션 재직자들이 가장 궁금해하는 질문 Best 10: 재적격성평가 주기, 변경 시 범위, 편차 처리, 문서 서명까지

이 글 한눈에 보기
밸리데이션 담당자가 실사 대응이나 프로토콜 작성 중에 가장 자주 부딪히는 질문 10개를 골라, EU GMP Annex 15(2015), EU GMP Annex 11, FDA Process Validation Guidance(2011), 21 CFR Part 211 원문으로 답을 정리했습니다. 결론부터 말하면, 대부분의 "몇 번? 몇 년?" 질문에 대한 가이드라인의 답은 "정해진 숫자는 없다, 리스크 평가로 정하고 근거를 문서화하라"입니다.

Q1. 재적격성평가(RQ) 주기는 법으로 정해져 있나?
Q2. 설비 이설·부품 교체 시 어디까지 다시 해야 하나?
Q3. 프로토콜 실행 중 편차(불합격 결과)가 나오면?
Q4. 허용기준을 실행 후에 바꿀 수 있나?
Q5. 제조사 FAT 데이터를 IQ/OQ에 쓸 수 있나?
Q6. 동시적(Concurrent) 밸리데이션은 언제 허용되나?
Q7. 공정 밸리데이션 3배치는 법정 요건인가?
Q8. 계측기 교정이 만료된 상태로 얻은 데이터는 유효한가?
Q9. 어떤 시스템이 CSV 대상인가?
Q10. VMP는 언제 갱신하고, 문서 서명은 누가 하나?
핵심 정리 · 체크리스트

Q1. 재적격성평가(RQ) 주기는 법으로 정해져 있나?

가장 많이 받는 질문입니다. "1년마다", "3년마다" 같은 주기를 법정 요건으로 알고 있는 분이 많지만, Annex 15는 특정 주기를 정하지 않습니다. 대신 주기를 정했다면 그 근거와 평가 기준을 갖추라고 요구합니다.

"Where re-qualification is necessary and performed at a specific time period, the period should be justified and the criteria for evaluation defined."

- EU GMP Annex 15, Section 4.2

번역 : 재적격성평가가 필요하여 특정 주기로 수행하는 경우, 그 주기는 타당성이 입증되어야 하고 평가 기준이 정의되어야 한다.

같은 4.1항은 설비·시설·유틸리티·시스템을 "적절한 빈도로 평가해 관리 상태를 유지하는지 확인"하라고 하고, 4.2항 끝에는 시간에 따른 작은 변경의 누적도 평가하라고 덧붙입니다. 즉 RQ는 달력이 아니라 데이터로 정하는 것입니다.

실무 팁

주기 설정 근거: 설비 중요도(GMP 영향), 변경·고장 이력, 모니터링 데이터 추세, 교정/PM 결과를 리스크 평가표에 정리
"정기 검토(periodic review)로 이상 없음 확인 → 재시험 생략" 방식도 근거가 문서화되어 있으면 가능
작은 변경(센서 교체, 패치 등)의 누적을 정기 검토 항목에 포함

Q2. 설비 이설·부품 교체 시 어디까지 다시 해야 하나?

Annex 15 서문은 품질에 영향을 줄 수 있는 계획된 변경은 공식 문서화하고 밸리데이션 상태에 미치는 영향을 평가하라고 합니다. 11.4항은 변경 평가에 품질 리스크 관리를 쓰라고 명시합니다.

"Quality risk management should be used to evaluate planned changes ... to plan for any necessary process validation, verification or requalification efforts."

- EU GMP Annex 15, Section 11.4

번역 : 품질 리스크 관리를 사용하여 계획된 변경을 평가하고, 필요한 공정 밸리데이션, 검증 또는 재적격성평가 활동을 계획해야 한다.

가이드라인이 "이설이면 IQ/OQ/PQ 전부"라고 정해 주지 않으므로, 아래는 현장에서 흔히 쓰는 판단 예시입니다(회사 SOP와 리스크 평가로 확정해야 함).

변경 유형	일반적인 재적격성평가 범위(예시)
동일 사양 부품 교체(like-for-like)	변경관리 기록, 부품 사양 동등성 확인, 기능 점검 수준
다른 사양 부품·제어 소프트웨어 변경	영향받는 기능의 OQ, 필요 시 CSV 재검증
설비 이설(같은 건물 내/다른 사이트)	IQ(설치·유틸리티 연결·교정) + 영향 기능 OQ, 공정 영향 시 PQ 또는 공정 확인

Q3. 프로토콜 실행 중 편차(불합격 결과)가 나오면?

"Results which fail to meet the pre-defined acceptance criteria should be recorded as a deviation and be fully investigated according to local procedures."

- EU GMP Annex 15, Section 2.8

번역 : 사전에 정한 허용기준을 충족하지 못한 결과는 일탈로 기록하고 사내 절차에 따라 철저히 조사해야 한다.

2.8항은 이어서 그 결과가 밸리데이션에 미치는 영향을 보고서에서 논의하라고 합니다. 재시험부터 하고 기록을 남기지 않거나 불합격 데이터를 빼는 것은 대표적인 실사 지적 사항입니다. 또한 2.10항은 일부 편차가 남아 있어도 다음 단계에 중대한 영향이 없다는 문서화된 평가가 있으면 조건부 승인으로 진행할 수 있다고 정합니다.

편차 처리 체크리스트

불합격 즉시 일탈 번호 부여 → 원인 조사(설비/방법/시료/기준 자체 문제 구분)
재시험은 조사 결론과 승인된 계획에 따라, 원 데이터는 삭제하지 않고 보존
보고서에 일탈 목록, 근본 원인, CAPA, 밸리데이션 결론에 대한 영향 기술

Q4. 허용기준을 실행 후에 바꿀 수 있나?

원칙은 사전 설정(pre-defined)입니다. 다만 Annex 15는 변경 자체를 금지하지 않고, 반드시 일탈로 처리하고 과학적 근거를 붙이라고 합니다.

"Any significant changes to the approved protocol during execution, e.g. acceptance criteria, operating parameters etc., should be documented as a deviation and be scientifically justified."

- EU GMP Annex 15, Section 2.7

번역 : 실행 중 승인된 프로토콜에 대한 중대한 변경(예: 허용기준, 운전 파라미터 등)은 일탈로 문서화하고 과학적으로 정당화해야 한다.

2.9항도 "이후 허용기준을 변경하는 경우 과학적으로 정당화되어야 한다"고 반복합니다. 결과를 본 뒤 맞춰서 기준을 넓히는 것은 정당화가 매우 어렵습니다. 기준이 비현실적이었다면 원래 기준의 출처(URS, 제조사 사양, 약전, 공정 개발 데이터)부터 재검토한 기록을 남기세요.

Q5. 제조사 FAT 데이터를 IQ/OQ에 쓸 수 있나?

가능합니다. 단 "운송·설치로 기능이 영향받지 않음"을 보여야 합니다.

"Where appropriate and justified, documentation review and some tests could be performed at the FAT or other stages without the need to repeat on site at IQ/OQ if it can be shown that the functionality is not affected by the transport and installation."

- EU GMP Annex 15, Section 3.6

번역 : 적절하고 정당한 경우, 운송과 설치로 기능이 영향받지 않음을 입증할 수 있다면 문서 검토와 일부 시험을 FAT 또는 다른 단계에서 수행하고 현장 IQ/OQ에서 반복하지 않을 수 있다.

또 2.6항은 외부 업체가 제공한 프로토콜·문서는 사이트의 적절한 담당자가 사내 절차 적합성을 확인한 뒤 승인해야 하며, 추가 시험 문서로 보완할 수 있다고 합니다. 서문에도 외부 데이터는 정당화되고 데이터 획득 과정에 관리가 있었다는 보증이 있을 때 사용할 수 있다고 적혀 있습니다.

FAT 활용 체크리스트

FAT 프로토콜을 사전에 사내 검토·승인했는가(사후 승인은 약함)
FAT 당시 사용 계측기의 교정 성적서 확보
운송·설치 영향이 없는 항목(예: 소프트웨어 알람 로직)과 있는 항목(레벨, 배관 연결, 센서 위치)을 구분한 매트릭스 작성
FAT 원본 기록, 서명, 일탈 내역 확보

Q6. 동시적(Concurrent) 밸리데이션은 언제 허용되나?

"In exceptional circumstances, where there is a strong benefit-risk ratio for the patient, it may be acceptable not to complete a validation programme before routine production starts and concurrent validation could be used."

- EU GMP Annex 15, Section 5.16

번역 : 환자에 대한 이익-위험 비율이 매우 큰 예외적인 상황에서는 일상 생산 시작 전에 밸리데이션 프로그램을 완료하지 않고 동시적 밸리데이션을 사용하는 것이 허용될 수 있다.

5.16항은 그 결정을 정당화하고, VMP에 기재하고, 승인권자가 승인하라고 요구합니다. 5.17항은 각 배치가 균일하고 허용기준을 충족한다는 결론이 QP의 배치 인증 전에 준비되어 있어야 한다고 정합니다. FDA 가이드(Section V)도 PPQ 배치의 동시 출하(concurrent release)에 대해 "FDA expects that concurrent release will be used rarely(드물게 사용될 것으로 기대)"라고 하며, 희귀의약품이나 반감기가 짧은 방사성의약품을 예로 듭니다. 참고로 Annex 15 서문은 회고적 밸리데이션은 더 이상 허용되지 않는다고 명시합니다.

Q7. 공정 밸리데이션 3배치는 법정 요건인가?

아닙니다. Annex 15는 배치 수를 리스크 기반으로 정하고 정당화하라는 5.19항을 먼저 두고, 그 전제 아래 3배치를 "일반적으로 허용 가능"하다고 표현합니다.

"Without prejudice to 5.19, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches manufactured under routine conditions could constitute a validation of the process."

- EU GMP Annex 15, Section 5.20

번역 : 5.19항을 해치지 않는 범위에서, 일상 조건에서 제조한 최소 3개의 연속 배치가 공정 밸리데이션을 구성할 수 있다고 일반적으로 받아들여진다.

5.20항은 다른 배치 수도 정당화할 수 있고, 초기 3배치 후 지속적 공정 확인(on-going process verification)으로 데이터를 보완해야 할 수 있다고 덧붙입니다. FDA 2011 가이드는 특정 배치 수를 제시하지 않고 다음과 같이 말합니다.

"Each manufacturer should judge whether it has gained sufficient understanding to provide a high degree of assurance in its manufacturing process to justify commercial distribution of the product."

- FDA Process Validation: General Principles and Practices (2011), Section II.B

번역 : 각 제조업체는 제품의 상업 유통을 정당화할 만큼 제조 공정에 대한 높은 수준의 보증을 제공할 충분한 이해를 얻었는지 스스로 판단해야 한다.

의료기기 쪽에서는 ISO 13485:2016 7.5.6항(생산 및 서비스 제공 공정의 밸리데이션)이 결과물을 후속 모니터링·측정으로 검증할 수 없거나 검증하지 않는 공정을 밸리데이션하도록 요구하며, 여기서도 배치 수가 아닌 통계적 기법과 표본 크기의 근거가 핵심입니다(표준 원문은 유료라 요지만 소개).

Q8. 계측기 교정이 만료된 상태로 얻은 데이터는 유효한가?

미국 규정은 계측기를 문서화된 프로그램에 따라 교정하도록 하고, 규격을 벗어난 계측기의 사용을 금지합니다.

"Instruments, apparatus, gauges, and recording devices not meeting established specifications shall not be used."

- 21 CFR 211.160(b)(4)

번역 : 정해진 규격을 충족하지 않는 기기, 장치, 게이지 및 기록 장치는 사용해서는 안 된다.

211.68(a)도 자동·기계·전자 장비를 서면 프로그램에 따라 정기적으로 교정·점검하라고 하고, Annex 15 3.9항은 IQ 항목에 "계측기 교정"을, 5.22항은 PV 프로토콜에 사용 장비 목록과 교정 상태를 넣도록 합니다. 교정 만료 상태의 데이터가 자동으로 무효는 아니지만, 이를 그대로 쓰려면 일탈로 처리하고 사후 교정의 as-found 결과로 시험 당시 정확도를 입증해야 합니다.

교정 만료 대응 순서

시험 시작 전 사용 계측기 목록과 교정 유효기간을 프로토콜 첨부로 확인·서명
만료 발견 시: 일탈 등록 → 즉시 교정(as-found / as-left 기록) → as-found가 허용 오차 내면 영향 없음 근거, 벗어나면 해당 데이터 재시험
시험 기간이 교정 만료일을 넘지 않도록 일정 계획

Q9. 어떤 시스템이 CSV 대상인가?

"This annex applies to all forms of computerised systems used as part of a GMP regulated activities."

- EU GMP Annex 11, Principle

번역 : 이 부속서는 GMP 규제 활동의 일부로 사용되는 모든 형태의 컴퓨터화 시스템에 적용된다.

Annex 11 원칙은 이어서 "애플리케이션은 밸리데이션하고 IT 인프라는 적격성평가해야 한다"고 정합니다. 판단 질문은 간단합니다. 이 시스템이 GMP 데이터를 만들거나, 저장하거나, GMP 결정(출하, 공정 제어)에 쓰이는가? 그렇다면 대상이고, 범위와 깊이는 리스크로 정합니다(4.1항: 표준·프로토콜·허용기준을 리스크 평가로 정당화). 11항은 시스템이 유효한 상태로 유지되는지 주기적 평가도 요구합니다.

Q10. VMP는 언제 갱신하고, 문서 서명은 누가 하나?

Annex 15 1.4~1.5항은 VMP(또는 동등 문서)에 포함할 항목(방침, 조직·책임, 시설·설비 현황과 밸리데이션 상태, 변경·일탈 관리, 허용기준 설정 지침, 재적격성평가 전략 등)을 정하지만 갱신 주기는 정하지 않습니다. 실무에서는 연 1회 정기 검토와, 신규 라인·대규모 변경 시 수시 개정을 SOP에 정해 두는 방식이 일반적입니다. 문서 서명은 다음 조항이 기준입니다.

"All documents generated during qualification and validation should be approved and authorised by appropriate personnel as defined in the pharmaceutical quality system."

- EU GMP Annex 15, Section 2.2

번역 : 적격성평가와 밸리데이션 중에 생성된 모든 문서는 의약품 품질 시스템에 정의된 적절한 인원이 승인해야 한다.

1.3항은 밸리데이션 조직이 꼭 QA 소속일 필요는 없지만 전 수명주기에 걸쳐 적절한 품질 감독(quality oversight)이 있어야 한다고 합니다. 즉 작성(실무)·검토(사용 부서/기술)·승인(QA) 역할을 SOP에 명확히 정의하고, 업체 작성 문서도 사내 승인 서명을 거쳐야 합니다.

핵심 정리 · 체크리스트

질문	가이드라인의 답	근거
RQ 주기	정해진 주기 없음, 주기 근거·평가기준 필요	Annex 15 4.1~4.2
변경 시 범위	리스크 평가로 결정	Annex 15 서문, 11.4
실행 중 불합격	일탈 기록·조사, 보고서에 영향 기술	Annex 15 2.8
허용기준 사후 변경	일탈 처리 + 과학적 정당화	Annex 15 2.7, 2.9
FAT 데이터 활용	운송·설치 무영향 입증 시 가능	Annex 15 3.6, 2.6
동시적 밸리데이션	예외적 상황, VMP 기재·승인	Annex 15 5.16~5.17, FDA PV V
3배치	법정 아님, 리스크 기반 정당화	Annex 15 5.19~5.20, FDA PV II.B
교정 만료	규격 미충족 계측기 사용 금지, 일탈·as-found 평가	21 CFR 211.68, 211.160(b)(4)
CSV 대상	GMP 활동에 쓰이는 모든 컴퓨터화 시스템	Annex 11 원칙, 4.1, 11
VMP·서명	갱신 주기는 사내 규정, 승인권자 PQS에 정의	Annex 15 1.3~1.5, 2.2

실사 전 셀프 점검 5문항

"몇 년/몇 배치"의 근거가 리스크 평가서로 남아 있는가
프로토콜 승인일이 시험 시작일보다 앞서는가
불합격·기준 변경이 모두 일탈 번호로 추적되는가
사용 계측기 교정 유효기간이 시험 기간을 포함하는가
VMP에 동시적 밸리데이션, 재적격성평가 전략이 반영되어 있는가

참고 문헌

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ICH Q7 원료의약품(API) GMP 핵심 조항 해설: GMP 적용 시작점, 재처리·재가공, 출발물질

지캣담당자 2026. 11. 9. 09:28

2026. 11. 9. 09:28

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ICH Q7 원료의약품(API) GMP 핵심 조항 해설: GMP 적용 시작점, 재처리·재가공, 출발물질

이 글에서 정리하는 내용
· ICH Q7 Section 1.3(Scope)과 Table 1로 보는 "GMP는 어느 단계부터 적용되는가"
· Section 14(Rejection and Re-use of Materials)의 재처리(14.2 Reprocessing)와 재가공(14.3 Reworking) 차이 비교
· API 출발물질(API Starting Material)의 정의와 ICH Q11, Q7 Q&A, Q11 Q&A 연결
· 실무 체크리스트 (출발물질 지정, 재처리·재가공 결정, 회수·반품)

목차
1. ICH Q7은 어떤 문서인가
2. Section 1.3 범위와 Table 1: GMP 적용 시작점
3. API 출발물질: Q7 정의와 Q11 선정 원칙
4. Section 14: 재처리 vs 재가공 비교
5. 회수(Recovery)와 반품(Returns)
6. 실무 체크리스트
7. 핵심 정리 / 참고 문헌

1. ICH Q7은 어떤 문서인가

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients는 원료의약품(API) GMP 가이드라인으로, 현행 Step 4 버전은 2000년 11월 10일자이고 해석 문서인 Q7 Q&A(2015년 6월 10일)가 있습니다. Q7은 GMP 적용 시작점을 API 출발물질로 정하므로 범위(1.3), 출발물질, 재처리·재가공(14)을 함께 이해해야 합니다.

2. Section 1.3 범위와 Table 1: GMP 적용 시작점

Section 1.3은 Q7이 사람용 의약품에 쓰이는 API 제조에 적용된다고 밝힙니다. 무균 API는 무균화 직전 단계까지만 적용되고, 멸균과 무균 공정은 완제의약품 GMP를 따릅니다. 백신, 전혈·혈장, 혈장 분획 제제, 유전자치료 API, 의료용 가스, 방사성의약품 특유의 사항은 범위에서 빠집니다.

가장 중요한 문장은 "GMP 적용 시작점을 회사가 정하고 근거를 문서화하라"는 부분입니다.

"The company should designate and document the rationale for the point at which production of the API begins. For synthetic processes, this is known as the point at which "API Starting Materials" are entered into the process."
— ICH Q7, Section 1.3 Scope

번역: 회사는 API 생산이 시작되는 지점을 지정하고 그 근거를 문서화해야 한다. 합성 공정에서는 이것이 "API 출발물질"이 공정에 투입되는 지점이다.

1.3은 또 GMP의 엄격성이 초기 단계에서 최종 단계·정제·포장으로 갈수록 높아져야 한다("The stringency of GMP … should increase")고 합니다. 분쇄·미분화 같은 물리적 가공은 최소 Q7 수준으로 하고, 출발물질 투입 이전 단계에는 Q7이 적용되지 않습니다.

Table 1은 제조 유형별 단계를 나열하고 Q7 적용 단계를 회색으로 표시합니다(음영은 원문 PDF로 확인). 오른쪽으로 갈수록 GMP 요구가 커집니다.

제조 유형	단계 1	단계 2	단계 3	단계 4 → 5
화학 합성	API 출발물질 생산	API 출발물질 공정 투입	중간체 생산	분리·정제 → 물리적 가공·포장
동물 유래 API	장기·체액·조직 채취	절단·혼합·초기 처리	API 출발물질 공정 투입	분리·정제 → 물리적 가공·포장
식물 추출 API	식물 채집	절단·초기 추출	API 출발물질 공정 투입	분리·정제 → 물리적 가공·포장
생물공학(발효/세포배양)	MCB·WCB 확립	WCB 유지	세포배양 및/또는 발효	분리·정제 → 물리적 가공·포장
"고전적" 발효	세포은행 확립	세포은행 유지	세포를 발효에 투입	분리·정제 → 물리적 가공·포장

※ 원문 Table 1에는 생약 추출물(Herbal extracts), 분쇄·분말 생약 API 행도 있습니다. 본 표는 대표 유형만 요약했습니다.

그렇다면 출발물질 이전 단계는 아무렇게나 해도 될까요? Q7 Q&A 1.1은 Q7은 적용되지 않지만 "API 출발물질 생산에 적합한 수준의 관리가 기대된다(an appropriate level of controls … should be applied)"고 답하고, 출발물질은 보통 허가 신청서에서 정의·승인된다고 설명합니다.

3. API 출발물질: Q7 정의와 Q11 선정 원칙

"An "API Starting Material" is a raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API."
— ICH Q7, Section 1.3 및 Glossary(API Starting Material)

번역: "API 출발물질"이란 API 생산에 사용되며 API 구조에 중요한 구조적 단편(significant structural fragment)으로 포함되는 원료, 중간체 또는 API를 말한다.

출발물질은 시판품, 계약 구매품, 자사 생산품 모두 가능합니다. 다만 선정 원칙은 ICH Q11 Section 5.1.1에 있습니다.

불순물의 생성·거동·제거를 이해할 수 있을 만큼 공정을 기술(보통 여러 화학 변환 단계 포함)
수렴형 합성은 가지마다 출발물질이 있고, 각 가지의 출발물질 첫 사용부터 Q7 적용
화학적 성질·구조가 규명된 물질이어야 하며, 분리하지 않은 중간체는 보통 부적절

"The presence of a "significant structural fragment" should not be the sole basis for starting material selection."
— ICH Q11 Q&A (23 August 2017), Q&A 5.5

번역: "중요한 구조적 단편"이 있다는 사실만으로 출발물질을 선정해서는 안 된다.

Q11 Q&A는 실무에서 자주 오해하는 부분을 정리해 줍니다. Q&A 5.2는 Q11의 "starting material"과 Q7의 "API starting material"이 같은 물질을 가리킨다고 명확히 했습니다. Q&A 5.6은 여러 공급처에서 구할 수 있다는 사실만으로 "시판 화학물질(commercially available chemical)"로 주장할 수 없고, 맞춤 합성(custom synthesised) 물질은 Q11 일반 원칙으로 정당화해야 한다고 설명합니다.

출발물질 공급처 변경은 Q7 7.14(변경관리)와 Q7 Q&A 12.3(대부분 밸리데이션 기대)을 함께 봅니다.

4. Section 14: 재처리 vs 재가공 비교

Section 14(Rejection and Re-use of Materials)는 14.1 Rejection ~ 14.5 Returns로 구성됩니다. 14.10은 부적합품을 식별·격리하고 재처리 또는 재가공할 수 있으며 최종 처분을 기록하라고 합니다.

"… reprocessing by repeating a crystallization step or other appropriate chemical or physical manipulation steps (e.g., distillation, filtration, chromatography, milling) that are part of the established manufacturing process is generally considered acceptable."
— ICH Q7, Section 14.20

번역: 확립된 제조공정에 포함된 결정화 단계나 기타 적절한 화학적·물리적 조작 단계(예: 증류, 여과, 크로마토그래피, 분쇄)를 반복하는 재처리는 일반적으로 허용된다.

"Subjecting an intermediate or API that does not conform to standards or specifications to one or more processing steps that are different from the established manufacturing process … (e.g., recrystallizing with a different solvent)."
— ICH Q7, Glossary(Reworking)

번역: 기준이나 규격에 맞지 않는 중간체 또는 API에 확립된 제조공정과 다른 하나 이상의 공정 단계를 적용하는 것(예: 다른 용매로 재결정).

구분	재처리 (Reprocessing, 14.2)	재가공 (Reworking, 14.3)
핵심 기준	확립된 공정에 있는 단계를 반복	확립된 공정과 다른 단계 적용
예시	같은 조건으로 재결정, 재여과, 재분쇄	다른 용매로 재결정
원문 평가	"generally considered acceptable"(14.20)	결정 전 부적합 원인 조사 필수(14.30)
반복 사용 시	대부분의 배치에 쓰이면 표준 공정에 포함(14.20)	원문에 별도 언급 없음 (반복되면 공정 자체를 검토하는 것이 바람직)
품질 입증	미반응물을 재투입해 화학반응을 반복하면 부산물·과반응물 생성 가능성을 사전 평가(14.22)	평가·시험, 필요 시 안정성시험, 문서화로 원래 공정과 동등 품질 입증(14.31)
밸리데이션	확립 공정 범위 내 반복	동시적 밸리데이션(concurrent)이 흔히 적절. 1개 배치만이면 보고서 작성 후 적합 시 출하 가능(14.31)
불순물	—	배치마다 확립 공정 배치와 불순물 프로파일 비교, 일상 시험법이 부족하면 추가 시험법 사용(14.32)

재처리가 아닌 것도 알아 두어야 합니다. 14.21은 공정 중 시험(IPC)에서 반응이 덜 끝난 것으로 나와 그 단계를 계속 진행하는 것은 정상 공정의 일부이지 재처리가 아니다라고 합니다. 반면 14.22는 미반응 물질을 다시 넣어 화학반응을 반복하는 것은 확립된 공정이 아니라면 재처리로 봅니다.

유효기간이 지난 API는 어떨까요? Q7 Q&A 14.2는 API 제조업자가 관련 GMP 이력 문서와 재처리·재가공 API의 추가 안정성 데이터를 갖고 있다면 재처리·재가공이 허용될 수 있다고 답하면서, Q7 범위를 넘는 허가(변경) 고려사항이 있을 수 있다고 덧붙입니다.

5. 회수(Recovery)와 반품(Returns)

14.40~14.43 모액·여액 회수는 승인된 절차와 규격이 있으면 허용. 회수 용매는 관리·모니터링 후 재사용하고 사용 내역을 문서화. 모액 회수 밸리데이션은 다른 공정 단계처럼 평가(Q7 Q&A 14.3)
14.50~14.52 반품은 식별·격리하고, 품질 의문 시 재처리·재가공·폐기. 수취인, 배치번호·수량, 반품 사유, 처리 결과를 기록

6. 실무 체크리스트

A. 출발물질과 GMP 적용 시작점
☐ 제품별 API 출발물질을 지정하고 근거(Q11 일반 원칙 전체 검토)를 문서화했는가
☐ 출발물질이 허가 신청서 기재 내용과 일치하고, 수렴형 합성은 가지별로 표시했는가
☐ 출발물질 이전 단계 공급자에게 "적절한 수준의 관리"를 요구·확인하는가(Q7 Q&A 1.1)
☐ 출발물질 공급처 변경을 변경관리로 다루고, 밸리데이션 필요성을 평가하는가(7.14, Q&A 12.3)

B. 부적합 배치 처리
☐ 부적합 중간체·API를 식별·격리하고 최종 처분을 기록하는가(14.10)
☐ SOP에서 "IPC 후 반응 계속(14.21)", "재처리(14.2)", "재가공(14.3)"을 구분해 정의했는가
☐ 재처리 빈도를 추세 분석해 대부분의 배치에 쓰이면 표준 공정 편입을 검토하는가(14.20)
☐ 재가공 결정 전에 부적합 원인 조사를 완료했는가(14.30)
☐ 재가공 배치의 시험·필요 시 안정성·불순물 프로파일 비교 계획이 프로토콜에 있는가(14.31, 14.32)
☐ 재처리·재가공이 허가사항 변경에 해당하는지 RA와 검토했는가

C. 회수·반품
☐ 모액·용매 회수 절차가 승인되어 있고 회수품 규격이 있는가(14.40~14.43)
☐ 반품 기록에 14.52의 4개 항목이 모두 있는가

7. 핵심 정리

① Q7 GMP는 API 출발물질이 공정에 투입되는 시점부터 적용되고, 최종 단계로 갈수록 엄격해진다(1.3, Table 1).
② 출발물질 지정과 근거 문서화는 회사의 책임이며, 선정 원칙은 ICH Q11 Section 5와 Q11 Q&A를 따른다. Q7과 Q11의 출발물질은 같은 개념이다(Q11 Q&A 5.2).
③ 재처리 = 확립된 공정 단계 반복, 재가공 = 다른 공정 단계 적용. 재가공은 원인 조사, 동등성 입증, 불순물 프로파일 비교가 필수다.
④ IPC 결과에 따라 단계를 계속하는 것은 재처리가 아니다(14.21).

참고 문헌

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (Step 4, 10 November 2000) — database.ich.org Q7 PDF
ICH Q7 Questions and Answers (10 June 2015) — database.ich.org Q7 Q&A PDF
ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (Step 4, 1 May 2012) — database.ich.org Q11 PDF
ICH Q11 Questions and Answers (23 August 2017) — database.ich.org Q11 Q&A PDF
ICH Quality Guidelines 목록 — ich.org
국가법령정보센터(식약처 고시 검색) — www.law.go.kr

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2026. 11. 9. 09:28

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FDA QMSR 시행 후 의료기기 업체 점검 포인트: 21 CFR Part 820 개정과 ISO 13485:2016 통합 해설

한눈에 보는 요약
• FDA는 2024년 2월 2일 Federal Register(89 FR 7496)에 21 CFR Part 820 개정 최종 규칙을 공고했고, 2026년 2월 2일부터 QMSR(Quality Management System Regulation)이 시행되고 있습니다.
• QMSR의 뼈대는 ISO 13485:2016 참조 통합(IBR)입니다. FDA는 그 위에 820.10, 820.35, 820.45 세 조항으로 미국 고유 요구사항을 더했습니다.
• DHF/DMR/DHR, 'management with executive responsibility' 같은 QSR 용어는 사라졌습니다.
• FDA는 QSIT 사용을 중단했고, 실사는 Compliance Program 7382.850에 따른 위험 기반 방식으로 바뀌었습니다. 경영검토·내부심사·공급자 심사 기록도 이제 실사 대상입니다.

목차
1. QMSR 최종 규칙과 시행일
2. 조문 구조: ISO 13485 참조 통합과 FDA 추가 요구사항(820.10 / 820.35 / 820.45)
3. 용어 변화 비교표: DHF·DMR·DHR, 경영책임자
4. FDA 실사 방식 변화: QSIT에서 CP 7382.850으로
5. 한국 의료기기 업체(식약처 GMP)의 미국 수출 대비 갭 분석 체크리스트
6. 핵심 정리 / 참고 문헌

1. QMSR 최종 규칙과 시행일

FDA는 의료기기 품질시스템 규정(QS regulation, 21 CFR Part 820)을 ISO 13485:2016 중심으로 다시 쓰는 최종 규칙 "Medical Devices; Quality System Regulation Amendments"를 2024년 2월 2일 Federal Register(Vol. 89, No. 23, 89 FR 7496)에 공고했습니다. 공고 후 2년 유예기간을 두었고, FDA FAQ는 시행일을 이렇게 밝힙니다.

"The rule became effective, February 2, 2026, two years after publication in the Federal Register."
— FDA, Quality Management System Regulation: Frequently Asked Questions (Q6)

[번역] 이 규칙은 Federal Register 공고 2년 뒤인 2026년 2월 2일에 시행되었다.

2. 조문 구조: ISO 13485 참조 통합 + FDA 추가 요구사항

새 Part 820은 기존 QSR(820.1~820.250)과 비교하면 매우 짧습니다. Subpart A(일반 조항)과 Subpart B(보충 조항)만 남았고, 나머지(Subparts C–O)는 [Reserved]입니다. 핵심은 § 820.1(적용 범위), § 820.3(정의), § 820.7(참조 통합: ISO 9000:2015 Clause 3, ISO 13485:2016)과 FDA 추가 요구사항인 § 820.10, § 820.35, § 820.45입니다.

(1) 충돌 시 우선순위 — § 820.1(b)

"...to the extent that any clauses of ISO 13485 (incorporated by reference, see § 820.7) conflict with any provisions of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and/or its other implementing regulations, the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and/or its other implementing regulations will control."
— 21 CFR 820.1(b)

[번역] ISO 13485의 어떤 조항이 FD&C Act 또는 그 시행 규정과 충돌하는 경우에는 FD&C Act 및 그 시행 규정이 우선한다.

§ 820.3(b)도 FD&C Act 201조의 정의를 우선하고, 'Organization'은 'manufacturer'로, ISO 13485의 'safety and performance'는 'safety and effectiveness'로 읽도록 했습니다. 미국에서는 '유효성' 입증 책임이 그대로 남는다는 뜻입니다.

(2) QMS 요구사항 — § 820.10

§ 820.10(a)는 ISO 13485와 이 Part를 준수하는 QMS를 문서화하라고 요구하고, (b)는 ISO 13485 조항과 미국 규정을 1:1로 묶어 줍니다. Clause 7.5.8(식별) → Part 830 UDI, Clause 7.5.9.1(추적성) → Part 821 의료기기 추적(해당 시), Clause 8.2.3(규제기관 보고) → Part 803 MDR, Clause 7.2.3·8.2.3·8.3.3의 권고문(advisory notice) → Part 806 시정·회수 보고입니다. § 820.10(c)는 설계관리(Clause 7.3)를 Class II·III 전체와 일부 Class I(소프트웨어로 자동화된 기기 및 표에 열거된 5개 품목)에 적용합니다. § 820.10(e)는 요구사항 미준수 시 해당 기기가 FD&C Act 501(h)에 따라 불량(adulterated)으로 간주된다고 명시합니다.

(3) 기록에 반드시 들어가야 할 항목 — § 820.35

ISO 13485 Clause 4.2.5(기록 관리)에 더해 FDA가 기록 항목을 직접 지정한 조항입니다.

구분	필수 기록 항목
불만 기록 (820.35(a)) MDR 대상·조사 대상·실제 조사한 불만	① 기기명 ② 접수일 ③ UDI 또는 UPC 등 기기 식별 ④ 불만 제기자 이름·주소·전화번호 ⑤ 불만의 내용·세부사항 ⑥ 시정 또는 시정조치 ⑦ 불만 제기자에 대한 회신. 유사 불만으로 조사를 생략할 때는 그 정당화 기록
서비스 기록 (820.35(b))	① 기기명 ② UDI 또는 UPC 등 ③ 서비스 일자 ④ 서비스 수행자 ⑤ 수행한 서비스 ⑥ 시험·검사 데이터
UDI (820.35(c))	기기별 또는 배치별로 UDI를 기록

(4) 라벨링·포장 관리 — § 820.45

ISO 13485 Clause 7.5.1에 더해 라벨·포장의 무결성, 검사, 보관, 작업 절차를 문서화해야 합니다. 출고 또는 보관 전에 ① 정확한 UDI/UPC 등 ② 유효기간 ③ 보관 지시 ④ 취급 지시 ⑤ 추가 처리 지시의 정확성을 검사해야 하고(820.45(a)), 라벨 사용 승인(release)은 Clause 4.2.5에 따라 기록해야 합니다(820.45(b)). 또 820.45(c)는 MDF에 규정된 대로 사용 전 라벨·포장을 검사해 혼동(mix-up)을 방지하고 그 결과를 기록하도록 요구합니다.

3. 용어 변화 비교표: DHF·DMR·DHR, 경영책임자

가장 많이 바뀐 체감 포인트는 용어입니다. 최종 규칙 전문(preamble)의 Comment 31 답변에서 FDA는 DMR·DHF·DHR·QSR(quality system record)이라는 별도 기록 유형을 유지하지 않는다고 밝혔습니다.

"...we are not retaining separate requirements for these record types in the QMSR and have eliminated terms associated with these specific record types because we believe the elements that comprise those records are largely required to be documented by ISO 13485..."
— 89 FR 7496, Preamble, Response to Comment 31 (p. 7507)

[번역] QMSR에서는 이러한 기록 유형에 대한 별도 요구사항을 유지하지 않으며, 해당 용어를 삭제하였다. 이 기록들을 구성하던 요소는 대부분 ISO 13485에 의해 문서화가 요구되기 때문이다.

기존 QSR	QMSR(ISO 13485) 대응	FDA 설명(전문 요지)
DHF (Design History File)	Design and development file (Clause 7.3.10)	설계·개발 요구사항 준수를 입증하는 모든 기록(계획, 절차 포함)을 포함 또는 참조
DMR (Device Master Record)	Medical Device File, MDF (Clause 4.2.3)	제품 사양, 제조·측정·모니터링·서비스 절차, 설치 요구사항이 MDF로 이동. 설계 최종 출력이 MDF의 출발점
DHR (Device History Record)	기기 또는 배치 기록 (Clause 7.5.1)	DHR 요구사항 대부분이 medical device or batch record로 요구됨
Management with executive responsibility	Top management (ISO 13485/ISO 9000 정의)	Comment 27 답변: QSR의 정의를 유지할 필요 없음

실무 팁: 사내 문서명을 당장 바꿀 필요는 없지만, 실사관은 ISO 13485 조항 기준으로 묻습니다. 품질매뉴얼에 "당사 DMR = ISO 13485 4.2.3 MDF" 같은 용어 대응표를 두고, MDF에 설치·서비스 절차와 라벨 사양까지 들어 있는지 확인하세요.

4. FDA 실사 방식 변화: QSIT에서 CP 7382.850으로

"On February 2, 2026, the FDA stopped using the Quality System Inspection Technique (QSIT) for device inspections."
— FDA, Quality Management System Regulation (QMSR) 공식 페이지

[번역] FDA는 2026년 2월 2일부터 의료기기 실사에 QSIT를 사용하지 않는다.

FDA는 기존 CP 7382.845(의료기기 제조업체 실사)와 CP 7383.001(PMA 승인 전·후 실사)의 사용을 중단하고, 개정된 Compliance Program 7382.850 "Inspection of Medical Device Manufacturers"(시행일 2026-02-02)로 통합했습니다. CP 원문에서 확인되는 핵심은 다음과 같습니다.

6개 QMS Area: Change Control / Design and Development / Management Oversight / Measurement, Analysis, and Improvement / Outsourcing and Purchasing / Production and Service Provision
4개 OAFR(Other Applicable FDA Requirements): Medical Device Reporting / Reports of Corrections and Removals / Medical Device Tracking / Unique Device Identification
실사관은 위험관리 문서를 참고해 제품 위험을 파악하고 평가할 요소(element)를 고릅니다. 정해진 순서는 없습니다.

또 하나 큰 변화는 기록 열람 범위입니다. 기존 QSR 820.180(c)는 경영검토, 품질심사, 공급자 심사 보고서를 FDA 실사에서 보여주지 않아도 되도록 했지만, 이 예외가 없어졌습니다.

"The QMSR gives the FDA the authority to inspect management review, quality audits, and supplier audit reports."
— FDA, QMSR Frequently Asked Questions (Q8)

[번역] QMSR에 따라 FDA는 경영검토, 품질심사, 공급자 심사 보고서를 실사할 권한을 가진다.

같은 FAQ(Q13)는 "ISO 13485 인증서가 FDA 실사를 면제해 주지 않는다"고 명시합니다. MDSAP은 자발적 프로그램으로 계속 운영됩니다.

5. 한국 업체 미국 수출 대비 갭 분석 체크리스트

식약처 의료기기 GMP(「의료기기 제조 및 품질관리 기준」)는 ISO 13485를 바탕으로 하고 있어 기본 골격은 이미 갖춰져 있습니다. 갭은 주로 "미국 고유 규정과의 연결"과 "실사 대응 방식"에서 생깁니다. 아래 체크리스트로 점검해 보세요.

✔	근거	점검 항목
☐	820.10(b)(1), Part 830	FDA UDI 부여 절차와 GUDID 등록 절차가 있는가? (국내 UDI 절차만으로는 부족)
☐	820.10(b)(3), Part 803	불만 처리 절차에 FDA MDR 보고 판단 기준과 기한이 들어 있는가? (식약처 이상사례 보고 절차와 별도)
☐	820.10(b)(4), Part 806	권고문·회수 절차에 FDA 시정·회수 보고(Part 806)가 연결되어 있는가?
☐	820.10(c)	Class I이라도 소프트웨어로 자동화된 기기라면 설계관리(Clause 7.3)를 적용하고 있는가?
☐	820.35	불만 기록 7개·서비스 기록 6개 필수 항목과 기기별/배치별 UDI 기록이 양식에 있는가? 조사 생략 시 정당화 기록을 남기는가?
☐	820.45	영문 라벨의 UDI, 유효기간, 보관·취급 지시를 출고 전에 검사하고 기록하는가? 라벨 사용 승인 기록과 혼동 방지(라인 클리어런스) 기록이 있는가?
☐	Comment 31	DHF/DMR/DHR ↔ 설계·개발 파일/MDF/배치 기록 용어 대응표를 만들었는가?
☐	FAQ Q8	경영검토·내부심사·공급자 심사 보고서를 FDA에 보여줄 수 있는 수준으로 작성하고 있는가? (예전처럼 "실사 대상 아님"을 전제로 한 간략 기록은 위험)
☐	CP 7382.850	위험관리 문서가 불만·CAPA·변경관리·공정 밸리데이션과 연결되어 실사관이 따라가며 볼 수 있는가?
☐	CP 7382.850	6개 QMS Area와 4개 OAFR 기준으로 모의 실사(mock inspection)를 해 보았는가?

6. 핵심 정리

① QMSR은 2024-02-02 공고, 2026-02-02 시행. ISO 13485:2016과 ISO 9000:2015 Clause 3을 참조 통합했다.
② 미국 고유 요구사항은 820.10(UDI·추적·MDR·시정회수 연결, 설계관리 범위), 820.35(불만·서비스·UDI 기록), 820.45(라벨·포장)에 모여 있다.
③ DHF → 설계·개발 파일(7.3.10), DMR → MDF(4.2.3), DHR → 기기/배치 기록(7.5.1), 경영책임자 → top management.
④ QSIT는 끝났고 CP 7382.850의 위험 기반 실사(6 QMS Area + 4 OAFR)로 바뀌었다. 경영검토·내부심사·공급자 심사 기록도 실사 대상이다.
⑤ 식약처 GMP 업체의 갭은 미국 규정 연결, 기록 항목, 실사 대응에 있다.

참고 문헌

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DQ(설계적격성평가) 실무 가이드: 설계 검토 항목, URS-설계 추적성 매트릭스(RTM), FAT/SAT 연계

지캣담당자 2026. 11. 9. 09:27

2026. 11. 9. 09:27

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DQ(설계적격성평가) 실무 가이드: 설계 검토 항목, URS-설계 추적성 매트릭스(RTM), FAT/SAT 연계

이 글의 요약
- DQ는 "설계가 URS와 GMP를 만족하는지"를 설비를 만들기 전에 문서로 확인하는 단계입니다(EU GMP Annex 15, 3.3항).
- 실제 검토 대상은 설계 도면, P&ID, 재질·표면조도, 세척성·배수성, 자동화/데이터 무결성, 위험평가 결과 반영 여부입니다.
- 핵심 산출물은 URS-설계 추적성 매트릭스(RTM)이며, 이 RTM이 FAT → SAT → IQ/OQ 시험 항목으로 그대로 이어져야 합니다.

가이드라인 원문으로 보는 DQ의 위치
DQ에서 실제로 검토하는 것: 체크리스트
URS-설계 추적성 매트릭스(RTM) 예시: 오토클레이브
DQ 보고서 구성과 흔한 지적 사례
DQ → FAT → SAT → IQ 연결 방법
핵심 정리 및 참고 문헌

1. 가이드라인 원문으로 보는 DQ의 위치

EU GMP Annex 15(Qualification and Validation, 2015년 개정)는 Section 3에서 설비·시설·유틸리티·시스템의 적격성평가 단계를 URS(3.2) → DQ(3.3) → FAT/SAT(3.4~3.7) → IQ(3.8~3.9) → OQ(3.10~3.12) → PQ(3.13~3.14) 순서로 설명합니다. PIC/S GMP Guide(PE 009-18, Annexes) Annex 15에도 같은 번호, 같은 문장으로 들어 있습니다. URS 작성법은 별도 글에서 다뤘으므로 여기서는 "URS는 전 생애주기의 기준점(point of reference)"이라는 점만 짚고 넘어갑니다.

"3.3. The next element in the qualification of equipment, facilities, utilities, or systems is DQ where the compliance of the design with GMP should be demonstrated and documented. The requirements of the user requirements specification should be verified during the design qualification."
— EU GMP Annex 15, Section 3.3 / PIC/S PE 009-18 Annex 15, 3.3

번역: 설비·시설·유틸리티·시스템 적격성평가의 다음 요소는 DQ이며, DQ에서는 설계가 GMP에 적합함을 입증하고 문서화해야 한다. URS의 요구사항은 설계적격성평가 중에 검증되어야 한다.

"Design qualification (DQ). The documented verification that the proposed design of the facilities, systems and equipment is suitable for the intended purpose."
— EU GMP Annex 15, Glossary

번역: 설계적격성평가(DQ): 제안된 시설·시스템·설비의 설계가 의도한 용도에 적합하다는 것을 문서로 검증하는 것.

여기서 "GMP 적합성"의 구체적 기준은 EU GMP/PIC/S Part I Chapter 3(Premises and Equipment)에서 가져옵니다. DQ 체크리스트의 뼈대가 되는 두 조항입니다.

"3.36. Manufacturing equipment should be designed so that it can be easily and thoroughly cleaned."
"3.39. ... Parts of production equipment that come into contact with the product must not be reactive, additive or absorptive to such an extent that it will affect the quality of the product and thus present any hazard."
— PIC/S PE 009-18 Part I, Chapter 3, 3.36 / 3.39

번역: (3.36) 제조 설비는 쉽고 철저하게 세척할 수 있도록 설계되어야 한다. (3.39) 제품과 접촉하는 설비 부분은 제품 품질에 영향을 줄 정도로 반응·첨가·흡착을 일으켜서는 안 된다.

또 Annex 15 1.7항은 적격성평가에 품질위험관리(QRM)를 적용하고, 프로젝트 중 지식이 늘면 위험평가를 반복하도록 요구합니다. 즉 DQ는 "URS 대비 설계 확인 + GMP 설계 원칙 확인 + 위험평가 결과가 설계에 반영됐는지 확인"의 세 축으로 구성된다고 정리할 수 있습니다.

2. DQ에서 실제로 검토하는 것: 체크리스트

DQ는 공급사가 보낸 설계 문서(FDS/HDS/SDS, GA 도면, P&ID, 부품 목록, 재질 리스트 등)를 URS와 한 줄씩 대조하는 작업입니다. 아래는 현장에서 바로 쓸 수 있는 검토 체크리스트입니다.

검토 영역	확인 포인트	근거 문서
설계 도면(GA)	설치 공간·유지보수 접근성, 청정구역/비청정구역 경계(벽체 관통부, through-the-wall 설계), 작업자 동선	GA 도면, Layout
P&ID	계기 위치(온도·압력 센서, 드레인 측정점), 데드레그, 배관 경사·배수성, 필터·밸브 사양, 유틸리티 연결점	P&ID, 계기 리스트
재질·표면	접액부 재질(예: 316L), 표면조도 Ra 사내 기준(예: Ra ≤ 0.5 µm 등) 및 전해연마 여부, 가스켓·씰 재질(EPDM/PTFE 등)의 적합성 증빙 계획	재질 리스트, 사양서
세척성·위생 설계	CIP/SIP 가능 여부, 분해 세척 부위, 틈새·나사 노출, 자체 배수(self-draining)	FDS, 상세 도면
자동화·데이터	사용자 권한 레벨, Audit trail, 전자기록 백업, 알람 목록, 시간 동기화	SDS, 알람 리스트
위험평가 반영	FMEA 등에서 도출된 위험 저감 조치(이중 센서, 인터락 등)가 설계 문서에 실제로 들어갔는지	위험평가 보고서
문서·지원	FAT/SAT 계획, 교정 대상 계기, 예비 부품, 매뉴얼·도면 언어, 변경관리 방식	공급사 견적/프로젝트 계획

실무 팁: Ra 수치, 경사 각도, 데드레그 기준(L/D) 같은 숫자는 가이드라인이 일률적으로 정해 주지 않습니다. 회사 URS나 엔지니어링 표준(예: ASME BPE를 참조하는 사내 기준)에 숫자를 먼저 정해 두어야 DQ에서 "적합/부적합" 판정이 가능합니다.

3. URS-설계 추적성 매트릭스(RTM) 예시: 오토클레이브

RTM은 "URS 요구사항 하나하나가 어느 설계 문서에서 충족되고, 어느 시험에서 검증되는가"를 한 표로 보여줍니다. Annex 15 2.3항이 요구하는 "복잡한 밸리데이션 프로젝트에서 문서 간 상호관계의 명확한 정의"를 가장 실용적으로 보여주는 도구입니다. 아래는 고압증기멸균기(오토클레이브) 예시입니다.

URS No.	요구사항	설계 근거(문서/항목)	DQ 판정	검증 단계
URS-01	챔버 접액부 316L	재질 리스트 Rev.B, 항목 3	적합	FAT(밀시트) → IQ
URS-02	챔버 내면 Ra 사내 기준 이하	HDS 4.2 표면처리 사양	적합	FAT(조도 측정) → IQ
URS-03	드레인 온도센서와 별도 독립 기록 센서	P&ID TE-101/TE-102	적합	FAT → SAT → IQ(교정)
URS-04	양문형, 양쪽 문 동시 개방 방지 인터락	FDS 6.1 Door interlock	적합	FAT → OQ
URS-05	Audit trail, 권한 3단계 이상	SDS 3.4	조건부(권한 2단계만 기술)	설계 보완 후 FAT → OQ
URS-06	진공 누설 시험·공기 제거 시험 프로그램 내장	FDS 7.3 Test cycles	적합	FAT → SAT → OQ

포인트는 세 가지입니다. ① 설계 근거에는 "공급사가 대응 가능"이라는 말 대신 문서 번호·개정번호·항목을 적는다. ② 조건부 판정은 보완 조치와 마감 기한을 남기고, 다음 단계로 넘어가도 되는지에 대한 판단을 기록한다(Annex 15 2.10항의 조건부 승인 개념). ③ 마지막 열(검증 단계)이 비어 있는 행이 없어야 한다.

4. DQ 보고서 구성과 흔한 지적 사례

보고서 목차	작성 내용
1. 목적·범위	대상 설비, 공급사, 검토 대상 문서 범위
2. 참조 문서	URS(개정번호), FDS/HDS/SDS, 도면, 위험평가 보고서
3. 검토 방법·판정 기준	적합/조건부/부적합 정의, 검토자 역할(생산·엔지니어링·QA)
4. RTM 및 체크리스트 결과	요구사항별 판정, 설계 근거
5. 일탈·보완 사항	미충족 항목, 조치 책임자, 마감일, 영향 평가
6. 결론·다음 단계 승인	FAT 진행 가능 여부, 승인 서명

현장에서 자주 나오는 지적 유형(실사·내부감사에서 흔히 보이는 패턴을 정리한 것으로, 특정 기관 지적서 인용이 아닙니다)

☐ DQ가 설비 입고 후에 날짜를 맞춰 작성됨 → 설계 변경이 불가능한 시점에 "확인"만 한 형식적 DQ
☐ URS 개정본과 DQ가 참조한 URS 개정번호가 다름
☐ "공급사 표준 사양으로 충족" 같은 근거 없는 판정
☐ 위험평가에서 요구한 조치(예: 독립 온도센서)가 설계 문서에 없음에도 적합 판정
☐ 조건부 항목의 후속 조치가 FAT/IQ에서 마감되었다는 기록 없음
☐ 데이터 무결성(권한, Audit trail) 요구사항이 DQ 검토 범위에서 빠짐
☐ QA 검토·승인 없이 엔지니어링 부서 단독 서명

5. DQ → FAT → SAT → IQ 연결 방법

Annex 15 3.6항은 수송·설치로 기능이 영향을 받지 않음을 보일 수 있다면, FAT 등에서 수행한 문서 검토·시험을 IQ/OQ에서 반복하지 않아도 된다고 합니다. 이것이 RTM을 FAT까지 연결해야 하는 이유입니다.

"3.6. Where appropriate and justified, documentation review and some tests could be performed at the FAT or other stages without the need to repeat on site at IQ/OQ if it can be shown that the functionality is not affected by the transport and installation."
— EU GMP Annex 15, Section 3.6

번역: 적절하고 타당한 경우, 수송과 설치로 기능이 영향을 받지 않음을 보일 수 있다면 문서 검토와 일부 시험을 FAT 또는 다른 단계에서 수행하고 현장 IQ/OQ에서 반복하지 않을 수 있다.

단계	Annex 15	RTM에서 넘겨받는 것
DQ	3.3	요구사항별 설계 근거, 조건부 항목 목록
FAT	3.4, 3.5	공급사 현장에서 URS/FS 적합성 확인, 조건부 항목 마감 확인
SAT	3.7	입고 후 손상·누락 확인, 수송 영향 가능 항목 재확인
IQ	3.8, 3.9	엔지니어링 도면·사양 대비 설치 확인, 계기 교정, FAT 결과 인용 근거

실무적으로는 RTM에 "FAT 수행 / SAT 재확인 필요 / IQ·OQ에서 수행" 열을 미리 만들어 두고, FAT 결과를 IQ에서 인용할 항목은 "수송·설치 영향 없음"의 근거(예: 소프트웨어 버전 동일성 확인, 봉인 상태 확인)를 함께 적습니다. 또 공급사 프로토콜을 쓸 경우 Annex 15 2.6항에 따라 사내 담당자가 적합성을 확인하고 승인해야 합니다.

6. 핵심 정리

✔ DQ = 설계가 URS와 GMP(세척성, 비반응성 재질 등)를 만족하는지 제작 전에 문서로 검증 (Annex 15 3.3)
✔ 도면·P&ID·재질/Ra·자동화·위험평가 반영을 체크리스트로 검토
✔ RTM에는 문서 번호·개정번호 수준의 설계 근거와 검증 단계를 반드시 기재
✔ 조건부 항목은 조치·기한·다음 단계 진행 판단을 기록 (Annex 15 2.10)
✔ RTM을 FAT/SAT/IQ까지 연결하면 중복 시험을 근거 있게 줄일 수 있음 (Annex 15 3.6)

참고 문헌

EudraLex Volume 4, Annex 15: Qualification and Validation (2015) — health.ec.europa.eu PDF
PIC/S GMP Guide PE 009-18 (Annexes), Annex 15 — picscheme.org
PIC/S GMP Guide PE 009-18 (Part I), Chapter 3 Premises and Equipment — picscheme.org
PIC/S 간행물 목록 — picscheme.org/en/publications

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동결건조기 진공 누설률(Leak Rate) 시험과 공정 트러블슈팅 실무 가이드

지캣담당자 2026. 11. 9. 09:26

2026. 11. 9. 09:26

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동결건조기 진공 누설률(Leak Rate) 시험과 공정 트러블슈팅 실무 가이드

이 글 요약
· EU GMP Annex 1(2022) 8.124는 동결건조기 챔버의 최대 허용 공기 누설량을 정하고 매 사이클 시작 시 확인하라고 요구합니다.
· 누설률은 압력상승시험(Pressure Rise Test)으로 구하며, 누설률 = ΔP × V / Δt(mbar·L/s)로 계산합니다.
· 판정 기준은 인터넷의 "업계 숫자"가 아니라 a제조사 사양과 자사 밸리데이션 데이터로 정합니다.
· Cake collapse, 진공도 미도달, 콘덴서 온도 이상, 선반 온도 편차, 실리콘 오일 누출 등 흔한 이상 증상별 점검 체크리스트를 정리했습니다.

목차
1. 규제 요구사항: Annex 1과 FDA 가이드는 무엇을 요구하나
2. 누설의 종류: 실제 누설 vs 가상 누설
3. 압력상승시험(Pressure Rise Test) 절차
4. 누설률 계산: 공식과 예시
5. 판정 기준을 정하는 방법
6. 증상별 트러블슈팅 체크리스트
7. 핵심 정리 / 참고 문헌

1. 규제 요구사항: Annex 1과 FDA 가이드는 무엇을 요구하나

2022년 개정된 EU GMP Annex 1(Manufacture of Sterile Medicinal Products)은 8.121~8.126에서 동결건조(Lyophilization)를 별도 항목으로 다룹니다. 8.121은 동결건조를 "무균 공정의 연장(extension of the aseptic processing)"으로 보라고 하고, 8.122~8.123은 멸균, 8.124는 무결성(누설), 8.125는 트레이, 8.126은 로딩·언로딩을 다룹니다. 이 글의 주제인 누설 시험은 8.124입니다.

"The frequency of vacuum/leak integrity testing of the chamber should be documented and the maximum permitted leakage of air into the lyophilizer should be specified and checked at the start of every cycle."
— EU GMP Annex 1 (2022), Section 8.124

번역: 챔버의 진공/누설 무결성 시험 주기는 문서화되어야 하며, 동결건조기 내부로 허용되는 공기 누설의 최대치는 규정되어야 하고 매 사이클 시작 시 확인되어야 한다.

"The integrity of the lyophilizer should be maintained following sterilisation and during lyophilization."
— EU GMP Annex 1 (2022), Section 8.124

번역: 동결건조기의 무결성은 멸균 후와 동결건조 중에 유지되어야 한다. (같은 조항은 무결성 유지용 필터를 매 사용 전 멸균하고, 그 완전성 시험 결과를 배치 출하 판정에 포함하라고도 요구합니다.)

FDA의 Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals(7/93)도 같은 취지입니다. 특히 판정 기준을 밸리데이션 데이터에서 가져오라는 문장이 실무에서 중요합니다.

"The pressure rise found acceptable at validation should be used to determine the acceptable pressure rise during production. A limit and what action is to be taken if excessive leakage is found should be addressed in some type of operating document."
— FDA, Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals (7/93)

번역: 밸리데이션에서 허용된 압력 상승값을 생산 중 허용 압력 상승을 정하는 데 사용해야 한다. 기준과, 누설이 과도할 때 취할 조치는 운영 문서(SOP 등)에 규정되어야 한다.

2. 누설의 종류: 실제 누설 vs 가상 누설

FDA 가이드는 동결건조기 누설원을 대기(외부), 선반 열매체(thermal fluid), 콘덴서 냉매, 진공펌프에서 역류하는 오일 증기로 나눕니다. 압력상승시험에서 압력이 오른다고 모두 "구멍"은 아닙니다. 원인을 구분해야 조치가 빨라집니다.

구분	정의	대표 원인	특징
실제 누설 (Real leak)	챔버 벽을 관통해 대기 가스가 들어옴	도어 가스켓, 밸브 시트, 피드스루, 플랜지, 벨로즈, 프로브 포트	압력이 시간에 따라 거의 직선으로 상승
가상 누설 (Virtual leak)	챔버 내부에서 가스가 방출됨	잔류 수분 탈착(outgassing), 틈새에 갇힌 공기·물, 가스켓 흡습	초기에 빠르게 오르다 점차 완만해짐(포화 곡선)
내부 유체 누설	시스템 내 매체가 챔버로 유입	선반 실리콘 오일, 냉매, 펌프 오일 역류	오염 흔적, 냄새, 표면 잔류물. 제품 품질 직결

3. 압력상승시험(Pressure Rise Test) 절차

원리는 단순합니다. 충분히 배기한 뒤 진공 밸브를 닫아 시스템을 고립시키고, 정해진 시간 동안 압력이 얼마나 오르는지 봅니다. 대표적인 절차는 다음과 같습니다(세부 조건은 제조사 매뉴얼과 자사 SOP를 따릅니다).

사전 조건: 챔버는 비어 있고 세척·건조 상태(SIP 후라면 충분히 건조). 시험 범위(챔버 단독 / 챔버+콘덴서)를 SOP에 명시.
콘덴서 냉각: 콘덴서를 작동 온도로 냉각해 잔류 수증기를 포집, 가상 누설 영향을 줄임.
배기: 규정 압력 이하까지 배기 후 일정 시간 유지(안정화). 이 단계를 생략하면 탈착 가스 때문에 누설률이 과대평가됩니다.
고립: 진공펌프 쪽 밸브(필요 시 메인 증기 밸브)를 닫음.
측정: 시작 압력 P1 기록 → 규정 시간 Δt 후 P2 기록. 가능하면 1분 간격으로 추세 기록.
계산·판정: 누설률 계산 후 기준과 비교, 결과를 배치 기록에 첨부.

게이지 주의: 피라니(Pirani) 게이지는 가스 종류에 따라 지시값이 달라지므로(수증기가 많으면 실제보다 높게 읽힘), 누설 판정에는 가스 종류와 무관한 정전용량식 압력계(Capacitance manometer) 값을 쓰는 것이 일반적입니다. 두 게이지 값 차이는 잔류 수분의 지표로도 활용됩니다. 압력계 교정 상태도 반드시 확인하세요.

4. 누설률 계산: 공식과 예시

누설률 Q (mbar·L/s) = ΔP (mbar) × V (L) ÷ Δt (s)

V는 시험 범위의 내부 용적입니다. 챔버+콘덴서를 함께 시험했다면 두 용적과 연결 배관을 합친 값을 씁니다(제조사 도면/IQ 문서의 값 사용). 아래 숫자는 계산 연습용 가상의 예시입니다.

단계	내용	값
① 용적	챔버+콘덴서+배관 (가정)	V = 1,500 L
② 압력	고립 직후 P1 / 30분 후 P2	0.020 mbar / 0.050 mbar
③ ΔP	P2 − P1	0.030 mbar (= 30 µbar)
④ Δt	30 min × 60	1,800 s
⑤ Q	0.030 × 1,500 ÷ 1,800	0.025 mbar·L/s
⑥ 단위 환산	1 mbar = 100 Pa = 0.750 Torr	2.5 Pa·L/s ≈ 0.0188 Torr·L/s

실무 팁: 제조사 사양이 "µbar·L/s", "Pa·m³/s", 또는 "일정 시간 동안의 압력 상승(µbar/min)" 등 다른 형태로 주어지는 경우가 많습니다. 사양 단위로 환산해 같은 조건(용적·시험 시간·시작 압력)에서 비교해야 합니다. 시작 압력이 다르면 결과도 달라지므로 SOP에 시작 압력을 고정해 두세요.

5. 판정 기준을 정하는 방법

Annex 1은 "최대 허용 누설을 규정하라"고만 할 뿐 숫자를 주지 않습니다. 따라서 기준은 다음 근거를 조합해 설비별로 정하고 그 근거를 문서화합니다.

근거	활용 방법
제조사 사양(FAT/SAT)	설계상 보증 누설률. 허용 기준(Acceptance limit)의 상한 근거
OQ/PQ 실측 데이터	신품 상태 기준선(baseline). FDA 가이드의 "밸리데이션에서 허용된 값" 원칙
일상 추세 데이터	평균 + 통계적 범위(예: 3σ)로 경고 기준(Alert) 설정 → 가스켓 열화 조기 감지
공정 요구	1차 건조 설정 압력 제어에 영향이 없을 것(누설 가스가 압력 제어를 방해하지 않는 수준)

권장 구조는 경고 기준(추세 기반) < 허용 기준(제조사 사양·밸리데이션 기반)의 2단계이며, 기준 초과 시 조치(재시험 횟수, 누설 위치 탐색, 배치 진행 여부 판단, 일탈 처리)를 SOP에 미리 정해 둡니다.

6. 증상별 트러블슈팅 체크리스트

① 누설률 기준 초과 / 진공도 미도달

☐ 도어 가스켓 손상·이물·압착 불량(가장 흔함), 최근 교체 이력
☐ 배기 밸브·드레인 밸브·벤트(무균 필터) 라인 밸브 시트 상태
☐ 온도 프로브·압력계 포트·사이트 글라스 플랜지 체결
☐ 선반 유압 램(stoppering ram) 벨로즈/씰
☐ 진공펌프 오일 오염·수분 혼입, 가스 밸러스트 운전, 펌프 자체 도달 진공 확인
☐ 시간–압력 곡선 모양으로 실제/가상 누설 구분, 가상이면 건조·안정화 시간 연장 후 재시험
☐ 위치 특정: 헬륨 리크 디텍터 등 제조사 권장 방법으로 탐색

② Cake collapse / Meltback

FDA 가이드는 meltback을 "고체에서 액체로의 변화로 생기는 cake collapse의 한 형태, 즉 바이알 내 불완전 승화"로 설명하며, 안정성 저하·용해성 문제로 이어질 수 있다고 지적합니다.

☐ 1차 건조 중 제품 온도가 붕괴온도(Tc)/Tg′를 넘었는지(제품 열전대 기록)
☐ 챔버 압력 과다(누설, 압력 제어 밸브·질소 블리드 이상) → 열전달 증가로 제품 온도 상승
☐ 1차 건조 종료 판정 전 2차 건조 승온(Pirani/정전용량 압력계 수렴 확인 여부)
☐ 동결 단계 불충분(최종 동결 온도·유지 시간, 어닐링)
☐ 충전량 증가, 바이알 위치(가장자리 효과) 등 국부 현상인지 전체 현상인지

③ 콘덴서 온도 이상(설정 온도 미도달·상승)

☐ 냉동기 압축기 운전 상태, 냉매 압력·충전량(냉매 누설)
☐ 냉각수 온도·유량(수랭식 응축기)
☐ 승화 부하 과다(적재량·충전량이 콘덴서 용량 초과), 얼음 편중
☐ 직전 사이클 해빙(defrost) 불완전, 콘덴서 드레인 막힘

④ 선반 온도 편차

☐ 열매체 순환 펌프 유량, 필터 막힘, 유체 내 공기(에어 포켓)
☐ 선반 플렉시블 호스 꺾임·막힘, 특정 선반 유로 불량
☐ 온도 센서 교정 상태 및 설치 위치
☐ 트레이 변형으로 선반–바이알 접촉 불량(Annex 1 8.125: 트레이 정기 점검)
☐ 도어·벽면 복사열에 의한 가장자리 바이알 영향

⑤ 실리콘 오일(열매체) 누출

☐ 열매체 탱크 레벨의 지속적 감소 추세
☐ 선반 표면·챔버 바닥의 유막, 스왑 시험 시 잔류물 검출
☐ 선반 내부 용접부·호스 커넥션 균열, 압력 시험으로 확인
☐ 제품 영향 평가 필수: FDA 가이드는 선반 유체의 챔버 유입을 배치 불합격 사유의 예로 듭니다. 사후 샘플 시험만으로 출하를 정당화하기 어렵습니다.

일탈 조사 시 공통 확인: 사이클 데이터(압력·선반·제품·콘덴서 온도) 원본, 알람 이력, 예방정비·교정 기록, 직전 누설시험 추세. FDA 가이드도 PM 기록·일탈·조사 보고서를 함께 검토하라고 권고합니다.

7. 핵심 정리

규제	Annex 1 8.124: 최대 허용 누설 규정 + 매 사이클 시작 시 확인 + 시험 주기 문서화
계산	Q = ΔP × V / Δt, 시작 압력·시험 시간·용적을 고정
기준	제조사 사양 + 밸리데이션 실측 + 추세(경고 기준), 근거 문서화
트러블슈팅	곡선 모양으로 실제/가상 누설 구분 → 가스켓·밸브·포트 순으로 점검 → 제품 영향 평가

참고 문헌

EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022), Section 8.121~8.126 — European Commission 원문 PDF
FDA, Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals (7/93) — FDA 원문

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이 글 한눈에 보기

주사제 무균공정 현장에서 신입·전배자·교육 담당자가 실제로 자주 묻는 질문 10개를 Q&A 카드로 정리했습니다.
답변마다 EU GMP Annex 1(2022) 원문 조항을 직접 확인해 짧게 인용했고, 원문에 숫자가 없는 항목은 "가이드라인 수치 없음 → 회사 위험평가로 정함"이라고 따로 표시했습니다.
마지막에 신입·전배자용 자가 점검 체크리스트를 붙였습니다.

※ CCS·환경모니터링 프로그램 설계, PUPSIT, RABS 개입관리는 별도 글에서 다루므로 여기서는 깊게 들어가지 않습니다.

답변 표시 규칙(근거 조항 vs 회사 결정)
배지충전(APS) 질문 Q1~Q5
사람·무균복 질문 Q6~Q7
Grade A 검출·개입 기록·글러브 질문 Q8~Q10
신입·전배자용 자가 점검 체크리스트
핵심 정리 / 참고 문헌

1. 답변 표시 규칙

현장 질문은 대부분 숫자를 묻지만, Annex 1에는 숫자가 정해진 항목과, "정하라(should be defined)"고만 하고 숫자는 회사에 맡긴 항목이 섞여 있습니다. 그래서 이 글에서는 답변마다 아래 두 배지 중 하나를 붙였습니다.

표시	의미
근거 조항 있음	Annex 1 원문에 수치나 요구사항이 명시됨(조항 번호 표기)
수치 없음 · 위험평가	원문은 "정하라"고만 하고 숫자는 없음 → 회사가 적격성평가·위험평가로 정하고 근거를 남겨야 함

2. 배지충전(APS) 질문

Q1. 배지충전은 처음에 몇 번, 그 뒤엔 얼마나 자주 하나요? 근거 조항 있음

초기 밸리데이션은 연속 3회 이상 적합, 정기 재밸리데이션은 공정·라인·근무조(shift)별로 연 2회(약 6개월마다)가 기본입니다. "라인당 연 2회"가 아니라 근무조별이라는 점을 자주 놓칩니다. HVAC 변경, 인원수 변경, 대규모 셧다운 같은 중대한 변경 뒤에도 다시 해야 합니다.

"APS should be performed as part of the initial validation, with at least three consecutive satisfactory simulation tests that cover all working shifts … Normally, APS (periodic revalidation) should be repeated twice a year (approximately every six months) for each aseptic process, each filling line and each shift."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.38

번역: APS는 초기 밸리데이션에서 모든 근무조를 포함하는 연속 3회 이상의 적합한 시험으로 수행해야 한다. 정기 재밸리데이션은 통상 각 무균공정, 각 충전 라인, 각 근무조마다 연 2회(약 6개월마다) 반복한다.

Q2. 배지충전 때 몇 병을 충전해야 하나요? 근거 조항 있음

통상 최소 5,000~10,000병이고, 생산 배치가 5,000병 미만인 소량 배치라면 최소한 생산 배치 크기만큼 충전합니다. 다만 숫자를 채우는 것보다 "실제 공정의 모든 활동(개입, 교대, 장시간 운전)을 재현할 만큼"이 판단 기준이고, 그 근거는 CCS에 적어야 합니다.

"Typically, a minimum of 5000 to 10000 units are filled. For small batches (e.g. those under 5000 units), the number of containers for APS should at least equal the size of the production batch."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.40

번역: 통상 최소 5,000~10,000개를 충전한다. 소량 배치(예: 5,000개 미만)의 경우 APS 용기 수는 최소한 생산 배치 크기와 같아야 한다.

Q3. 배지충전에는 몇 명이 들어가야 하나요? 저는 1년에 몇 번 참여해야 하나요? 근거 조항 있음 인원수는 위험평가

"APS에 몇 명"이라는 고정 숫자는 없습니다. 대신 회사가 정한 클린룸 최대 작업자 수를 APS에서 검증해야 합니다(7.2). 개인 기준은 분명합니다. 각 작업자는 매년 최소 1회 적합한 APS에 참여해야 하고(9.38), 수작업 충전·조제라면 작업자별로 초기 연속 3회 + 약 6개월마다 1회입니다(9.39). 또 Grade A/B에 감독 없이 들어가려면 착의 평가 합격과 APS 참여 이력이 모두 있어야 합니다(7.4).

"Each operator should participate in at least one successful APS annually."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.38

"The maximum number of operators in cleanrooms should be determined, documented and considered during activities such as initial qualification and APS …"
— EU GMP Annex 1 (2022), 7.2

번역: 각 작업자는 매년 최소 1회 적합한 APS에 참여해야 한다. / 클린룸의 최대 작업자 수를 정하고 문서화하여, 초기 적격성평가와 APS 등에서 고려해야 한다.

Q4. 배지충전에서 오염병이 딱 1병 나왔어요. 그래도 실패인가요? 근거 조항 있음

네, 1병이라도 실패입니다. 2022년 개정 Annex 1의 목표는 "무증식(zero growth)"이고, 오염병 1개면 APS 실패로 보고 아래 조치를 해야 합니다.

"The target should be zero growth. Any contaminated unit should result in a failed APS …"
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.46

번역: 목표는 무증식이어야 한다. 오염된 용기가 하나라도 있으면 APS 실패로 판정한다.

9.46 요구 조치	현장에서 하는 일
i. 근본원인 조사	오염균 종(species) 동정(9.43), 해당 병의 충전 위치·시간과 개입 기록·EM 데이터 대조
ii. 시정조치	원인에 맞는 CAPA 수립·이행
iii. 연속 반복 APS	통상 최소 3회 연속 적합
iv. 기록 검토	마지막 적합 APS 이후 생산 배치의 무균 위반 가능성 위험평가, 미출하 배치는 조사 범위에 포함
v. 격리	실패 이후 그 라인 생산품은 해결될 때까지 격리
vi. 작업자 제한	원인이 작업자 활동이면 재교육·재자격 전까지 업무 제한
vii. 생산 재개	재밸리데이션 성공 후에만

Q5. 외관 불량병이나 개입 때 빼낸 병도 배양해야 하나요? 근거 조항 있음

완전성(integral)이 유지된 병은 외관 불량이 있어도 모두 배양합니다. 배양하지 않고 버릴 수 있는 병은 "실제 생산에서도 같은 상황에서 같은 수만큼 버리도록 SOP에 명시된 경우"뿐이고, 생산 때보다 더 많이 빼면 안 됩니다. 셋업 직후 폐기병 등은 따로 배양해 정보로 활용하는 것이 일반적입니다.

"All integral units from the APS should be incubated and evaluated, including units with cosmetic defects … In no case should more units be removed during a media fill intervention than would be cleared during a production run."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.41

번역: APS에서 완전성이 유지된 모든 용기는 외관 결함이 있더라도 배양·평가해야 한다. 어떤 경우에도 배지충전 개입 시 실제 생산보다 많은 용기를 제거해서는 안 된다.

배양 온도·기간은? 수치 없음 · 위험평가 Annex 1은 "과학적으로 타당하고 밸리데이션된 조건"(9.44)만 요구하고 구체적 온도·일수는 적지 않습니다. 회사가 배지 성능시험·회수율 자료로 정하고 근거를 남깁니다.

3. 사람·무균복 질문

Q6. 무균복 착의 자격은 얼마마다 재평가하나요? 기준은요? 근거 조항 있음

최소 연 1회 재평가하며, 육안 평가 + 미생물 평가를 함께 합니다. 채취 부위 예시는 장갑 낀 손가락, 팔뚝, 가슴, 후드(마스크/이마)입니다. 판정 기준은 Table 6의 접촉평판·글러브 프린트 한도를 적용합니다(4.31 Note 3). Grade B 기준으로 접촉평판(55 mm) 5 CFU/plate, 글러브 프린트(양손 5손가락) 5 CFU/glove가 최대 조치기준입니다.

"Compliance with aseptic gowning procedures should be confirmed by assessment and periodic reassessment at least annually, and should involve both visual and microbial assessment …"
— EU GMP Annex 1 (2022), 7.4

번역: 무균 착의 절차 준수는 평가와 최소 연 1회의 정기 재평가로 확인해야 하며, 육안 평가와 미생물 평가를 모두 포함해야 한다.

초기 자격에서 몇 회 연속 합격해야 하는지는? 수치 없음 · 위험평가 Annex 1에는 초기 착의 평가 횟수가 없습니다. 많은 회사가 복수 회(예: 3회) 연속 합격을 SOP로 정하지만, 이는 회사 결정 사항이므로 근거(위험평가)를 남겨 두세요.

Q7. 어떤 경우에 자격이 박탈되고, 다시 들어가려면 무엇이 필요한가요? 근거 조항 있음 세부 기준은 위험평가

Annex 1은 자격 박탈(disqualification) 시스템을 갖추라고 요구하며, 계기로 ① 지속 평가 결과, ② 인원 모니터링의 불리한 경향(adverse trend), ③ APS 실패 연루를 듭니다. 박탈 후에는 재교육·재자격이 끝나야 다시 무균작업에 참여할 수 있고, Grade B 입실·Grade A 개입 작업자라면 APS 재참여도 고려합니다. "몇 회 초과 시 박탈"과 같은 구체 숫자는 회사가 정합니다.

"Once disqualified, retraining and requalification should be completed before permitting the operator to have any further involvement in aseptic practices."
— EU GMP Annex 1 (2022), 7.6

번역: 자격이 박탈되면, 재교육과 재자격 평가를 마친 뒤에야 무균 작업에 다시 관여할 수 있다.

함께 알아둘 것: 시계·화장·장신구·개인 휴대폰 반입 금지(7.9), 감기·피부질환 등 이상 박리를 일으킬 수 있는 건강 상태는 보고 의무(7.7).

4. Grade A 검출·개입 기록·글러브 질문

Q8. Grade A에서 1 CFU가 나왔어요. 1개인데도 조사해야 하나요? 근거 조항 있음

네. Grade A의 조치기준은 모든 방법(공기·낙하균·접촉·글러브)에서 "No growth"이고, 어떤 증식이든 조사 대상입니다. 또 Grade A·B 검출균은 종(species) 수준까지 동정하고, 관련 배치별 품질 영향과 전체 관리 상태를 평가해야 합니다.

"It should be noted that for grade A, any growth should result in an investigation."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.30, Table 6 각주 (c)

"Microorganisms detected in the grade A and grade B areas should be identified to species level and the potential impact of such microorganisms on product quality (for each batch implicated) … should be evaluated."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.31

번역: Grade A에서는 어떤 증식이든 조사로 이어져야 한다. / Grade A·B에서 검출된 미생물은 종 수준까지 동정하고, 관련된 각 배치의 제품 품질 영향을 평가해야 한다.

현장 초동 대응 순서(예시)

결과 확인 즉시 QA 보고, 해당 배치 출하 보류(일탈 등록)
평판 위치·노출 시간대와 배치기록의 개입·정지 기록(Q9) 대조
균 동정(종 수준) → 사람 유래(피부 상재균)인지, 환경·물 유래인지, 포자형성균·곰팡이인지 판단
같은 시간대 인원 모니터링(글러브·가운)과 Grade B 결과 확인
배치 영향 평가 후 출하 판정, 경향 분석 반영

조사 기한·배치 판정 기준은? 수치 없음 · 위험평가 원문에 일수·판정 공식은 없습니다. 회사 일탈 SOP와 CCS에서 정합니다.

Q9. 개입(intervention)은 어디까지, 무엇을 기록해야 하나요? 근거 조항 있음

모든 개입과 라인 정지를 배치기록에 남기고, 최소한 시각, 지속 시간, 관여한 작업자를 적습니다. 개입은 회사가 승인·적격화한 "허용 개입 목록"(고유 개입 inherent / 수정 개입 corrective)에 있는 것만 하는 것이 원칙이고, 목록에 없는 비적격 개입은 예외적으로 품질부서 승인 하에서만, 기록·조사 후 배치 판정에 반영합니다(8.16). APS에서도 개입의 시작·종료 시각과 관여자를 기록해야 합니다(9.47).

"Each line stoppage or intervention should be sufficiently documented in batch records with the associated time, duration of the event, and operators involved."
— EU GMP Annex 1 (2022), 8.17

번역: 각 라인 정지 또는 개입은 해당 시각, 사건의 지속 시간, 관여한 작업자와 함께 배치기록에 충분히 기록해야 한다.

Q10. 손(글러브) 소독은 몇 분마다, 글러브·무균복은 언제 교체하나요? 주기 수치 없음 · 위험평가 교체 조건은 근거 있음

"몇 분마다 소독"이라는 숫자는 Annex 1에 없습니다. 원문은 "작업 중 정기적으로(regularly) 소독"하라고만 합니다. 반면 교체 조건은 분명합니다. ① 손상되어 오염 위험이 있으면 즉시 교체(7.16), ② 중요 개입 후 글러브를 모니터링했다면 작업 재개 전에 겉장갑 교체(9.25), ③ 무균복을 한 근무 중 최대 몇 시간 입을 수 있는지는 무균복 적격성평가에서 정함(7.15). 그리고 Grade A/B 입실 때마다 새 멸균 무균복을 입습니다(7.15).

"Gloves should be regularly disinfected during operations. Garments and gloves should be changed immediately if they become damaged and present any risk of product contamination."
— EU GMP Annex 1 (2022), 7.16

"Where monitoring of gloves is performed after critical interventions, the outer gloves should be replaced prior to continuation of activity."
— EU GMP Annex 1 (2022), 9.25

번역: 작업 중 글러브는 정기적으로 소독해야 한다. 의복과 글러브가 손상되어 제품 오염 위험이 있으면 즉시 교체해야 한다. / 중요 개입 후 글러브 모니터링을 했다면 작업을 계속하기 전에 겉장갑을 교체해야 한다.

회사가 주기를 정할 때 쓸 근거 예: 글러브 프린트 경향 데이터, 소독제 접촉시간, 개입 빈도, 무균복 착용 시간별 미생물·입자 시험 결과. 정한 주기와 근거를 SOP·위험평가서에 함께 남깁니다.

5. 신입·전배자용 자가 점검 체크리스트

무균실 첫 입실 전, 또는 다른 라인으로 옮긴 직후 스스로 확인해 보세요. "아니오"가 하나라도 있으면 교육 담당자나 QA에 먼저 확인합니다.

확인	항목	관련 조항
☐	미생물·위생 기초, 무균 기법, 환자 위험에 대한 교육을 이수했다	7.3
☐	무균 착의 평가(육안+미생물)에 합격했고, 다음 재평가 예정일을 안다	7.4
☐	적합한 APS에 참여한 이력이 있다(없으면 감독 하에서만 입실)	7.4, 7.5, 9.38
☐	전배한 라인의 착의 절차·무균복 종류가 이전 라인과 어떻게 다른지 확인했다	7.10, 7.13
☐	멸균 무균복의 포장 상태·멸균 표시·보관 기한(hold time)을 착의 전에 확인한다	7.11
☐	우리 라인의 허용 개입 목록과 각 개입의 수행 방법을 설명할 수 있다	8.16
☐	개입 후 배치기록에 시각·지속시간·작업자를 바로 적는다	8.17
☐	회사 SOP에 정한 글러브 소독 주기와 겉장갑 교체 조건을 안다	7.16, 9.25
☐	천천히, 일방향 기류(first air)를 가리지 않게 움직이는 습관이 있다	7.18
☐	Grade A에서 1 CFU라도 나오면 조사 대상이라는 것과 보고 경로를 안다	9.30(c)

6. 핵심 정리

APS: 초기 연속 3회, 이후 라인·공정·근무조별 연 2회, 작업자 개인은 연 1회 이상 참여.
APS 목표는 무증식. 오염병 1개 = 실패, 통상 최소 3회 연속 재실시와 소급 배치 검토.
무균 착의 자격은 최소 연 1회, 육안+미생물 평가. 박탈·재자격 시스템도 필수.
Grade A는 No growth. 1 CFU라도 조사, 종 동정, 배치 영향 평가.
개입·정지는 시각·지속시간·작업자를 배치기록에.
글러브 소독 주기·무균복 최대 착용시간·초기 착의 평가 횟수는 원문에 숫자가 없다 → 회사가 데이터와 위험평가로 정하고 근거를 남긴다.

참고 문헌

European Commission, EudraLex Volume 4, EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, C(2022) 5938 final (22 Aug 2022) — 본문 인용 조항 7.2, 7.4, 7.6, 7.15, 7.16, 8.16, 8.17, 9.25, 9.30, 9.31, 9.38~9.47
https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf
European Commission, EudraLex Volume 4 GMP guidelines 목록
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en

※ 인용문은 위 공식 PDF 원문에서 직접 확인했습니다. 번역은 이해를 돕기 위한 비공식 번역이며, 실제 적용 시에는 원문과 자사 SOP·CCS를 기준으로 판단하십시오.

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