TFF(접선 유동 여과)

Concentration & Diafiltration

TFF(접선 유동 여과) 시스템 적격성평가
글로벌 기술 표준 가이드라인

단백질 농축 및 정제를 위한 TMP 제어와 막 무결성(Membrane Integrity) 검증 전략

1. TFF(Tangential Flow Filtration)의 원리

TFF는 유체가 필터 표면과 평행하게 흐르는 방식으로, 일반적인 수직 여과(Dead-end)와 달리 필터 표면에 입자가 쌓이는 '케이크 형성'을 최소화합니다. 바이오 공정에서는 주로 한외여과(Ultrafiltration)와 정밀여과(Microfiltration) 단계에서 제품의 농축과 완충액 교체를 위해 사용됩니다.

적격성평가의 핵심은 막 간 차압(TMP, Transmembrane Pressure)의 정밀 제어와 반복적인 세척 후에도 필터의 성능이 유지됨을 입증하는 데 있습니다.

2. 글로벌 규제 가이드라인 원문 및 해석

TFF 시스템은 접액부 재질과 세척 밸리데이션이 특히 중요하게 다뤄집니다.

WHO TRS No. 961 Annex 3: GMP for Biological Products

Section 7.4: "Critical parameters in the filtration process, such as flow rates and pressure differentials, should be monitored and recorded. The integrity of the filter should be verified before and after use where appropriate."

섹션 7.4: "유량 및 차압과 같은 여과 공정의 핵심 파라미터는 모니터링되고 기록되어야 합니다. 필터의 무결성은 적절한 경우 사용 전후에 검증되어야 합니다."

ASME BPE (2022) Bioprocessing Equipment Standard

Section PI-7: "System design shall minimize hold-up volume and ensure complete drainability. Surfaces in contact with process fluids must be 316L stainless steel or approved polymers with low extractables."

섹션 PI-7: "시스템 설계는 잔류 부피(Hold-up volume)를 최소화하고 완전한 배수성을 보장해야 합니다. 공정 유체와 접촉하는 표면은 316L 스테인리스 스틸이나 용출물이 적은 승인된 폴리머여야 합니다."

3. IQ / OQ 적격성평가 핵심 항목

구분	테스트 항목	테스트 방법	테스트 목적
IQ	접액부 MOC 및 거칠기(Ra)	성적서 확인 및 표면 거칠기 측정 (Ra < 0.5μm)	미생물 부착 방지 및 세척 용이성 확보
	P&ID 일치성 및 데드레그 확인	실제 배관과 도면 대조 및 3D/2D 규칙 준수 확인	교차 오염 및 고인물(Stagnation) 방지
OQ	압력 센서 교정 및 인터록	표준 압력계 대비 오차 확인 및 고압 시 펌프 정지 테스트	필터 파손 방지 및 운전 안전성
	유량 정밀도 (Flow Rate)	정해진 시간 동안 유체 무게 측정(Gravimetric)	공정 반복성 및 전단력(Shear Force) 제어
	시스템 누설 테스트 (Hold Test)	최대 운전 압력의 1.1배 가압 후 압력 유지 확인	제품 손실 방지 및 무균성 확보

4. 공정 제어의 핵심 공식

TFF 운전 시 가장 중요한 두 가지 계산식입니다. 적격성평가 시 이 값들이 설계 범위 내에서 정밀하게 산출되는지 검증해야 합니다.

(1) 막 간 차압 (TMP, Transmembrane Pressure)

$$TMP = \frac{P_{feed} + P_{retentate}}{2} - P_{permeate}$$ 이 수치는 필터 막을 통과하는 알짜 압력으로, 여과 속도를 결정하는 핵심 변수입니다.

(2) 여과 유속 (Flux)

$$J = \frac{V}{A \cdot t}$$ $V$: 여과액 부피, $A$: 필터 면적, $t$: 시간.
단위 면적당 여과 성능을 나타내며, Scale-up 시 기준이 됩니다.

5. PQ 및 성능 무결성 검증

실제 제품 또는 지표 물질을 사용하여 TFF 시스템의 성능을 최종 확인합니다.

정규화된 수수 투과도 (NWP) 테스트

세척 전후의 NWP(Normalized Water Permeability)를 비교하여 필터 막의 오염(Fouling) 제거 효율을 평가합니다.

• 방법: 순수(WFI)를 사용하여 특정 온도/압력에서 유량을 측정하고 20°C 기준으로 보정.
• 기준: 초기 NWP 대비 80% 이상의 회복률을 보여야 함.

막 무결성 테스트 (Integrity Test)

필터 막에 미세한 손상이 없는지 확인하는 공정입니다. 주로 Air Diffusion Test 또는 Forward Flow Test를 수행합니다.

• 테스트 목적: 고가의 단백질 시료가 투과액(Permeate) 쪽으로 새나가는 것을 방지.
• GMP 기준: 제조사에서 제시한 최대 확산 유량(Limit) 이하일 것.

6. CIP/SIP 및 잔류물 검증

TFF 시스템은 재사용 가능한 필터 카세트를 사용하는 경우가 많아 세척 검증이 매우 까다롭습니다.

[세척 적격성평가 주요 포인트]
* TOC(총 유기 탄소): 최종 헹굼물(Rinse water)의 TOC 값이 배지/시료 잔류 여부 확인.
* 전도도: 세정제(NaOH 등)가 완전히 제거되었는지 확인.
* Endotoxin: 시스템 내 미생물 유래 물질 제거 확인.

7. 데이터 무결성 (Data Integrity)

• Batch Report: TMP, 유량, 온도 등 모든 공정 데이터가 실시간으로 그래프화되어 저장되는가?
• E-Signature: 21 CFR Part 11에 따른 전자 서명 및 수정 이력(Audit Trail) 관리.

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본 가이드는 교육용 자료이며, 실제 밸리데이션 시에는 시스템 모델별 제조사 사양을 우선하십시오.
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