바이오의약품 및 무균 제제 제조 공정에서 가장 뜨거운 감자 중 하나는 단연
PUPSIT(Pre-Use Post Sterilization Integrity Testing, 사용 전 멸균 후 완전성 평가)입니다.
유럽의약품청(EMA)을 필두로 글로벌 규제 기관들의 요구 사항이 점점 더 엄격해짐에 따라,
이제 PUPSIT은 선택이 아닌 필수적인 고려 사항이 되었습니다.
이 글에서는 제공된 데이터를 바탕으로 PUPSIT의 근본적인 목적부터
가이드라인 원문 분석, 실제 배관 구성 방법, 그리고 테스트 공정 순서까지 총망라하여 심도 있게 다루어 보겠습니다.
제약·바이오 공정 엔지니어, QA/QC 담당자, 그리고 규제 대응을 준비하시는 분들께
훌륭한 지침서가 되기를 바랍니다.
1. PUPSIT이란 무엇이며, 왜 해야 하는가?
PUPSIT은 필터 하우징, 연결부, 지지 구조물 등 여과 시스템을 설치하고 멸균한 후, 의약품(제품)을 실제 여과하기 직전에 수행하는 멸균 필터의 완전성 시험을 의미합니다.
왜 PUPSIT이 필수적인가? (The "Why")
가장 핵심적인 이유는 '결함 가림 현상(Filter Flaw Masking)'이라는 치명적인 잠재적 위험을 방지하기 위해서입니다.
- 인라인 스팀 멸균 과정의 손상: 필터 제조, 운송, 설치 과정은 물론, 특히 고온·고압의 인라인 스팀 멸균(SIP) 과정에서 필터에 미세한 결함이나 파손이 발생할 수 있습니다.
- 결함의 가림 현상(Masking): 만약 PUPSIT을 수행하지 않고 바로 의약품 여과 공정을 진행할 경우, 제품 내의 단백질이나 미립자 등이 여과 과정 중 필터의 미세한 결함 부위를 막아버릴 수 있습니다(Clogging).
- 위험한 결과의 초래: 공정 완료 후 수행하는 '사용 후 완전성 평가(Post-use Integrity Test)'에서는 이미 결함 부위가 찌꺼기로 막혀 있기 때문에 필터가 '정상(Pass)'인 것으로 잘못 판정될 수 있습니다. 실제로는 멸균되지 않은 오염 물질이 다운스트림으로 통과했음에도 불구하고 이를 인지하지 못해 최종 제품의 품질 저하 및 환자의 안전에 심각한 위협을 가하게 됩니다.
따라서 규제 기관은 이러한 '마스킹 효과'를 원천적으로 차단하기 위해 여과 공정 직전(Pre-use)에 무결성을 확인하도록 요구하는 것입니다.
2. 규제 가이드라인 원문 및 번역 (EU GMP Annex 1)
PUPSIT은 1996년 EU GMP Annex 1에 처음 등장했으며, 2008년 개정판을 거쳐 최근 품질위험관리(QRM)에 초점을 맞춘 최신 개정 작업(FDA, PIC/S, EMA 협력)에서도 그 요구 사항이 유지 및 강화되고 있습니다.
2008년 공식 버전 (현재 공식 효력 버전)
이 문구는 EU GMP Annex 1의 Section 113에 명시되어 있습니다.
2020년 개정 초안 버전 (세부 지침 및 예외 규정 추가)
2017년 초안을 거쳐 2020년 발표된 최신 개정 초안에서는 재질, 결과 보고, 시험의 예시 등이 더욱 구체화되었습니다.
가이드라인 해석의 쟁점: "Should" vs "Must"
일부에서는 가이드라인의 "Should"를 권장 사항으로 해석하려 하지만, 각 규제 당국은 이를 강력하게 해석합니다. 프랑스 ANSM의 경우 "doit être(must be)"로 번역하여 타협 없는 입장을 고수하고 있습니다.
[최신 규제 업데이트] 2022년 EU GMP Annex 1 개정판: PUPSIT의 새로운 기준과 CCS의 등장
2022년 8월 25일 마침내 최종 발표된 EU GMP Annex 1 최신 개정판은 PUPSIT을 '사실상의 필수 표준 공정'으로 못 박았습니다.
2022년 최신 개정판 원문 및 번역 (Section 8.87)
2022년 개정판이 시사하는 3가지 핵심 변화
- '결함 가림(Masking)' 리스크의 공식적 인정과 PUPSIT 의무화: 마스킹 효과의 위험성을 공식적으로 심각하게 받아들이고 있습니다. 이제 PUPSIT은 '선택'이 아닌 '기본값(Default)'입니다.
- CCS (Contamination Control Strategy, 오염 관리 전략) 패러다임의 도입: PUPSIT을 제조소 전체의 오염 관리 전략을 구성하는 핵심 퍼즐 조각으로 봅니다. 모든 프로세스가 유기적으로 연결되어 무균성을 증명해야 합니다.
- '예외 적용'의 벽이 훨씬 높아졌습니다: 물리적·기술적으로 '불가능한' 경우에만 예외가 인정되며, 이를 위해 강력하고 포괄적인 품질위험관리(QRM) 문서가 필요합니다.
3. PUPSIT 배관 및 시스템 구성 방법
PUPSIT 수행을 위해서는 다운스트림의 무균을 유지하면서 업스트림의 오염을 방지하는 설계가 필요합니다.
핵심 구성 요소 및 배관 설계
- 멸균용 소수성 필터 (Sterilizing Hydrophobic Filters):
- 위치 1 (업스트림): 시험기기로부터의 오염 방지.
- 위치 2 (다운스트림): 테스트 가스 배출 시 무균 유지.
- 배출용 멸균 용기, 일회용 백 또는 친수성 필터: 습윤액(Wetting fluid)을 무균적으로 수집/배출하기 위해 메인 필터 하단에 연결됩니다.
- T-피스(T-pieces) 및 멸균 커넥터: 각 유체의 흐름을 통제하기 위한 복합 배관 구성.
하드웨어 지원: 시스템 랙 (System Rack)
실수 방지를 위해 특수 설계된 스테인리스 스틸 시스템 랙 활용이 권장됩니다.
- 청소 용이성: 오염에 강한 재질.
- 범용성: 다양한 어셈블리에 맞게 조정 가능.
- 오류 최소화: 직관적인 설치 디자인으로 휴먼 에러 방지.
- 수율 극대화: 의약품 회수율을 높이는 최적의 배치.
4. PUPSIT 테스트 공정 사이클 순서
실제 현장에서 PUPSIT은 매우 정교한 순서로 진행됩니다.
- 1단계: 여과 시스템 조립 및 설치: 구성 요소들을 시스템 랙에 완벽하게 체결합니다.
- 2단계: 시스템 멸균 (Sterilization): SIP 또는 감마선을 통해 어셈블리 전체를 무균화합니다.
- 3단계: 무균 상태 하에서의 습윤 (Wetting): 필터 기공을 무균 액체로 채웁니다.
- 4단계: 무균 상태 하에서의 습윤액 배출 (Evacuating): 남은 액체를 멸균 백으로 배출합니다.
- 5단계: 완전성 평가 수행 (Integrity Testing): 버블 포인트 또는 확산 흐름 테스트를 수행합니다.
- 6단계: 테스트 가스 배출 및 감압: 시스템 내부의 압력을 안전하게 외부로 배출합니다.
- 7단계: 본 공정(최종 충전 여과) 진행: 테스트 통과 시 실제 의약품 충전을 시작합니다.
5. PUPSIT의 위험성(Risks)과 이점(Benefits) 비교 평가
우려되는 위험성 (The Risks)
- 작업자 오류(Operator Errors) 리스크
- 연결 포인트 증가로 인한 누출(Leaks) 위험
- 추가 구성품(백, 필터)의 결함 가능성
- 무균 조작 횟수 증가에 따른 오염 도입
기대되는 이점 (The Benefits)
- 결함 가림(Masking) 현상의 원천 차단
- 환자 안전의 최우선 보장
- 기존 필터 제조 통제의 한계 보완
- 글로벌 규제 준수 및 신뢰도 향상
업계의 컨센서스와 대안: BPOG/PDA 등 전문가 그룹은 "PUPSIT은 오염의 위험을 줄이고 환자의 안전을 실질적으로 향상시킬 수 있을 때만 구현되어야 한다"고 조언합니다. 물리적으로 불가능한 경우 철저한 위험 평가(Risk Assessment)와 대안 수단을 마련해야 합니다.
결론: 성공적인 PUPSIT 도입을 위한 조언
PUPSIT은 단순한 테스트가 아니라, 배관 설계, 무균 유지, 작업자 숙련도, QRM이 완벽히 맞물려야 하는 종합적인 프로젝트입니다.
글로벌 스탠다드는 이미 환자 안전을 최우선으로 하는 무결점 공정을 향해 나아가고 있습니다. 자사 공정에 최적화된 맞춤형 솔루션을 설계하고 시스템 랙과 같은 하드웨어적 보완과 정교한 SOP를 통해 위험은 최소화하고 안전은 극대화하시기 바랍니다.