제약용수 시스템의
1-Pass 역삼투(RO) 막
문헌 및 GMP 가이드라인 검토
단일 패스 역삼투막(single-pass reverse osmosis membrane)을 제약용수 생산에 적용할 때 필요한 기술적 고려사항과 품질관리 체계를 WHO, EU GMP, EMA, FDA, 약전 관련 자료 및 공개 연구문헌을 바탕으로 정리한 논문 첨부용 기술 검토 자료이다.
핵심 질문 1-pass RO를 사용할 수 있는가? 어떤 전처리·후단처리와 모니터링이 필요한가? 적합성은 어떤 데이터로 입증해야 하는가?
작성일: 2026년 10월 23일 · 언어: 한국어(영문 원문 핵심 발췌 포함)
“1-pass RO”라는 구성만으로 적합 또는 부적합을 판정할 수 없다. 최종 용수 등급(PW 또는 WFI), 원수 특성, 정제 단계 조합, 미생물·엔도톡신 제어, 설비 설계, 밸리데이션 결과 및 일상 모니터링을 함께 평가해야 한다.
본 문서는 기술·품질 검토를 위한 문헌 정리이며, 특정 설비의 설계 승인이나 규제기관의 사전 합의를 대체하지 않는다. 실제 적용 시 해당 국가의 현행 약전, 허가사항, GMP 규정, 제조사 운전 한계 및 사업장 승인 문서를 확인해야 한다.
초록 및 검토 범위
초록
역삼투(reverse osmosis, RO)는 반투과성 막과 압력 차이를 이용하여 원수에서 용존 이온, 유기물, 입자 및 일부 미생물성 오염을 감소시키는 핵심 정제기술이다. 제약용수에서 단일 패스 RO는 전처리와 함께 단독 정제 단계로 사용될 수도 있고, 전기탈이온(EDI), 한외여과(UF), 나노여과(NF), 자외선(UV) 또는 그 밖의 적절한 단위공정과 결합될 수도 있다. 그러나 막을 한 번 통과했다는 사실 자체는 최종 용수가 약전 규격에 적합하다는 증거가 아니다. 유입 원수의 계절 변동, 막의 염 제거 성능, 압력·유량·회수율, 막 오염과 스케일, 미생물막(biofilm), 후단 저장·분배계통의 재오염 가능성 등을 전 생애주기에 걸쳐 관리해야 한다. [1–5]
본 검토는 단일 패스 RO의 원리와 시스템 설계, 원수 및 전처리, 막 재질과 무결성, 운전 데이터 해석, 온라인/오프라인 모니터링, 위생관리, 적격성평가 및 밸리데이션, 일탈 조사와 변경관리를 다룬다. 또한 정제수(Purified Water, PW)와 주사용수(Water for Injections, WFI)를 분리하여, 동일한 RO 설비 구성이 서로 다른 용수 등급에 자동으로 적용되는 오류를 방지한다.
문헌 검토 방법
- 주요 규제·약전 관련 근거: WHO TRS 1033 Annex 3(2021), WHO TRS 1025 Annex 3(2020), EU GMP Annex 1(2022), EMA Guideline on the Quality of Water for Pharmaceutical Use(2020), EMA RO·biofilm Q&A(2017), USP General Chapter ⟨1231⟩, FDA의 고순도 용수 및 RO 기술 가이드.
- 연구문헌: RO 막의 biofouling 검토 논문(Maddah & Chogle, 2017)과 제약용수 미생물 오염 리뷰(Röder & Sandle, 2022).
- 영문 원문은 핵심 문구만 짧게 제시하고, 아래에 한국어 번역 및 실무 해석을 붙였다. 번역은 이해를 위한 번역이며 법률적 공인 번역이 아니다.
1-Pass RO의 의미와 규제 해석
단일 패스(single-pass)의 정의
1-pass RO는 물이 RO 막 분리 단계(RO pass)를 한 번 통과하여 투과수(permeate)를 만드는 구성을 의미한다. 이는 시스템 전체가 하나의 장치만으로 구성되었다는 뜻이 아니다. 예를 들어 전처리(연수화·활성탄·카트리지 여과) → 1-pass RO → EDI → UV 또는 UF → 저장·분배로 이루어진 설비도 RO 자체는 단일 패스다. 반면 투과수를 다시 두 번째 RO 막 단계로 보내는 경우는 double-pass RO라고 부른다.
Feed water
Pretreatment
Permeate
PW 또는 WFI
용수 등급에 따른 판단
| 구분 | 주요 판단 | 1-pass RO 검토 시 핵심 |
|---|---|---|
| 정제수(PW) | 해당 약전의 PW 규격 및 실제 사용 목적 충족 여부 | 1-pass 투과수만으로 규격을 지속적으로 만족하는지, 필요 시 EDI 등 후단 정제가 필요한지, 미생물 관리가 충분한지 검증 |
| 주사용수(WFI) | 해당 약전과 관할 규정의 WFI 생산 경로 및 품질요건 충족 여부 | RO 단독으로 단정하지 않고, 증류와 동등한 정제 프로세스임을 입증하는 적절한 추가 기술, 오염 제어 전략, 강화된 검증·모니터링을 확보 |
| 원수/공정용수 | 제품·공정에 설정된 용수 규격에 적합한지 | 약전 등급이 아니라는 이유로 위험평가를 생략하지 않으며, 실제 사용처에 맞는 화학·미생물 기준을 정의 |
규정의 요구와 설계 선택을 구분
WHO TRS 1033 Annex 3 §4.3.3은 벌크 정제수에 대해 적절하고 적격성이 확인된 정제기술 또는 기술 조합을 허용한다. WFI 비증류 생산에 관한 WHO TRS 1025 Annex 3 §6.6은 RO 단일 또는 이중 패스를 다른 적절한 정제기술과 조합하는 접근을 다룬다. EU GMP Annex 1 §6.10 역시 WFI를 증류 또는 증류와 동등한 정제 공정으로 생산할 수 있고, RO와 다른 적절한 기술의 조합을 예로 든다. 어느 문서도 “모든 제약용수는 반드시 2-pass RO”라고 일률적으로 규정하지 않는다. [1–3]
“1-pass RO 사용 가능”은 “1-pass RO만으로 모든 약전 등급의 용수를 생산할 수 있다”는 뜻이 아니다. 최종 등급과 전체 정제공정의 동등성·재현성을 입증하는 자료가 판단 기준이다.
역삼투 원리와 막의 구조
원리
삼투는 반투과성 막을 사이에 둔 농도 차이에 따라 물이 이동하는 현상이다. 역삼투에서는 원수 측에 삼투압을 초과하는 압력을 가해 물을 막을 통과시킨다. 막을 통과한 물은 투과수(permeate), 막을 통과하지 못하고 농축된 흐름은 농축수 또는 배출수(concentrate/reject)가 된다. 이온·유기물의 제거율은 물질의 특성, 막 표면 및 내부 구조, pH, 온도, 공급 압력과 농도분극 등 다양한 조건의 영향을 받는다. RO 막은 일반적으로 모든 용질을 100% 차단하는 절대 장벽이 아니다. [4,5]
막 모듈 주요 부품
- 활성층: 선택적 투과·용질 배제의 핵심
- 지지층: 얇은 활성층을 지지
- Feed spacer: 원수 흐름 통로 및 난류 형성에 기여
- Permeate carrier: 막을 통과한 물을 수집
- Seal / O-ring: 원수와 투과수의 우회 누설을 방지
일반적 막 형태
- 나선형 권취형(spiral-wound): 제약용 정수 시스템에서 흔히 볼 수 있음
- 박막 복합막(TFC): 선택층과 다공성 지지층으로 구성되는 방식
- 재질 호환성: 산화제·온도·pH·세정약품 허용범위는 제품별로 확인
염 제거율과 회수율
운전 성능은 투과수 유량만으로 판단하지 않는다. 공급수 품질과 온도가 변하면 같은 압력에서도 투과량이 달라질 수 있으며, 높은 회수율은 농축 측의 용질 농도를 높여 스케일과 염 투과에 영향을 줄 수 있다. 회수율과 염 제거율은 서로 다른 지표다.
염 제거율(%) = [1 − (투과수 농도 ÷ 공급수 농도)] × 100
회수율(%) = (투과수 유량 ÷ 공급수 유량) × 100
실무에서는 전도도를 농도 대용 지표로 사용하는 경우가 있으나, 전도도는 온도와 이온 조성의 영향을 받는다. 성능평가 시 제조사 소프트웨어 또는 승인된 계산방법으로 온도·압력·원수 염도에 대한 보정을 적용하고, 동일한 기준으로 추세를 비교한다.
단일 패스의 장점과 한계
| 장점 | 잠재 한계·관리 필요성 |
|---|---|
| 설비 구성·제어가 비교적 단순하고, 초기 투자·운영 에너지 부담을 낮출 여지가 있음 | 원수의 계절 변화나 특정 이온·용존가스 영향을 더 크게 받을 수 있고, 단일 막 장벽의 성능 변화가 최종 수질에 직접 반영될 수 있음 |
| 후단 EDI/UF 등과 조합해 요구 수질을 달성하는 설계가 가능 | 미생물 오염, 막·씰 누설, 스케일 및 유기·미생물 파울링은 RO 패스 수만으로 해결되지 않음 |
원수와 전처리: 막 성능의 출발점
전처리는 RO 막을 보호하고 목표 수질을 안정적으로 생산하기 위한 필수 설계 요소다. WHO TRS 1033 Annex 3 §5.6은 원수의 품질 및 계절별 변동, 필요한 전처리 수준, 정제 단계의 순서, 샘플링 지점, 위생관리 전략, 시스템 신뢰성·유지보수 능력 및 최종 규격을 고려하도록 한다. 따라서 전처리 설계는 공급업체의 표준 장비 배열을 그대로 복사하기보다 원수 데이터와 수요 분석에 기초해야 한다. [1]
| 구성요소 | 주요 목적 | 주요 위험 및 관리 |
|---|---|---|
| 원수 저장·분배 | 수량 확보 및 공급 변동 완충 | 체류시간 증가·잔류 구간·계절별 수질 변화, 탱크와 배관 위생 관리 |
| 멀티미디어/심층 여과 | 부유물질·탁도 감소 | 역세척·재생 주기, 채널링, 미생물 증식, 필터 후단의 미립자 유입 모니터링 |
| 연수화 또는 스케일 제어 | Ca/Mg 경도 등에 따른 막 스케일 감소 | 재생 완결성, 염수 잔류·누설, 수지의 미생물 관리, 안티스케일런트 사용 시 잔류 및 호환성 평가 |
| 활성탄/탈염소 | 염소·산화제 및 일부 유기물 감소 | 활성탄은 미생물 증식 장소가 될 수 있음. 후단 산화제 잔류, 탄소 미분, 바이오필름을 확인 |
| 카트리지 필터 | RO 유입 입자 부하 제한 | 차압 증가, 교체주기, 필터 자체의 추출물·용출물 및 위생상태 관리 |
| pH 조정·탈기 등 | 스케일·용존가스 또는 이온 성능 영향 관리 | 정량 주입, 계측기 교정, 약품의 잔류·혼입, 공정 후단에 미치는 영향 확인 |
산화제와 폴리아미드 막
많은 박막 복합 폴리아미드 RO 막은 유리 염소 등 산화제에 민감하다. 원수 소독에 염소가 사용되는 경우 RO 유입 전에 산화제를 적절히 제거 또는 제어해야 하며, 허용 잔류 수준은 선택한 막 제조사의 사양과 설계 자료로 정한다. 잔류염소를 낮추기 위해 활성탄을 쓰면 활성탄층 자체의 미생물 관리 문제가 생길 수 있고, 환원제를 사용하는 경우에는 과량 주입이나 부산물·전도도 영향도 평가해야 한다. [5,6]
원수 전도도/TDS, 경도, 알칼리도, 실리카, pH, 탁도/SDI 또는 승인된 입자부하 지표, TOC, 산화제 잔류, 미생물 경향, 수온 및 공급 유량을 확보한다. 모든 항목을 매일 측정해야 한다는 뜻은 아니며, 위험도·원수 변동성·공급자 데이터에 따라 시험항목과 주기를 과학적으로 정한다.
1-pass RO 설계 및 장비 요구사항
사용자요구사항(URS)에 포함할 항목
- 용수 등급과 용도: PW/WFI 또는 공정용수 여부, 제품 접촉 여부, 최종 사용점, 허가·약전 규격.
- 생산능력: 최소·평균·최대 수요, 피크 사용량, 연속운전 시간, 정지 후 재가동 조건, 배출수/회수율 관리.
- 원수 범위: 계절별 품질변동, 경도·실리카·TDS·유기물·산화제, 최악조건의 공급압력과 수온.
- 정제 단계: 전처리, RO pass, 선택적인 EDI/NF/UF/UV, 탱크와 분배루프의 전체 구성과 각 단계의 역할.
- 제어·계측: 공급/농축/투과 유량, 공급압력, 막 차압, 온도, 전도도, 필요 시 TOC 및 pH, 산화제, UV 출력, 탱크·루프 상태.
- 위생설계: 배수성, 데드레그 방지, 샘플링 포인트, 화학/열 위생처리 가능성, 막 및 씰의 세정제 호환성.
- 자동화·데이터: 품질 이탈 시 제품수 우회/배수(reject/divert), 알람 및 인터록, 사용자 권한, 전자기록·감사추적, 시각 동기화 및 백업.
배관·샘플링 설계
RO 투과수는 최종 정제 단계에 도달하기 전에도 품질 경향을 파악할 수 있도록 샘플링 지점을 적절히 배치하는 편이 유리하다. 가능한 지점은 원수, 전처리 후, RO 공급수, RO 투과수, 농축수, EDI/UF 후단, 저장 탱크 출구, 순환 루프 리턴 및 대표적 사용점이다. 각 지점은 오염이 유입되지 않도록 설계하고, 채수 방법·플러싱 시간·용기·샘플 운반·분석 시간을 표준화한다. 모든 지점을 같은 빈도로 시험하라는 뜻은 아니며, 수질관리 위험 및 공정 영향에 맞추어 샘플링 계획을 문서화한다. [1, §4.3.4; §12.4–12.6]
최신 P&ID, 장비목록, 밸브·계기 태그, 계측기 범위/정확도, 유량 방향, RO 용기 및 요소 배열, 샘플링점, 배출/재순환 경로, 접액 재질과 씰 재질을 함께 관리한다. 도면과 실제 설치가 다르면 변경관리 및 재적격성평가 필요성을 검토한다.
자동제어의 기본 개념
수질이 검증된 범위를 벗어나면 해당 투과수가 저장탱크나 사용점으로 전달되지 않도록 우회·배수·재순환 논리를 설계한다. 수질 신호만으로 위험을 제어하기 어렵다면 전처리 이상, 막 공급압력, 유량, 차압, 원수 이상 등과 연계한 인터록을 검토한다. 알람은 발생 사실을 표시하는 것에 그치지 않고, 담당자·초기조치·기록·복귀 승인 기준까지 SOP에서 정한다.
운전 성능지표와 데이터 해석
핵심 운전지표
| 지표 | 무엇을 의미하는가 | 이상 경향 시 확인사항 |
|---|---|---|
| 투과수 전도도 | 이온성 물질의 통과 정도를 간접 반영 | 온도 보정/센서 교정, 막·씰 누설, pH·압력·원수 변화, EDI 전후 비교 |
| 염 제거율 | 원수와 투과수의 농도/전도도 차이를 기반으로 한 막 장벽 성능 추정 | 원수 전도도 변화, 센서 위치·보정, 막 손상 및 농축 조건 변화 |
| 투과수 유량 | 생산능력 및 막 투과성의 결과 | 수온, 공급 압력, 원수 염도, 막 오염, 펌프 성능 및 계기 오차 |
| 막 차압(ΔP) | 공급수 흐름 방향의 저항 증가를 감시 | 입자/생물막 오염, 스케일, 유량 변화, 압력계 교정 |
| 회수율 | 공급수 중 투과수가 차지하는 비율 | 고회수 운전으로 인한 농축·스케일 위험, 농축수 흐름 및 밸브 설정 |
| pH·온도·공급압력 | 막 성능과 제거율의 배경 조건 | 제조사 운전범위 이탈, 센서 교정, 변동성, 계절별 변화 |
| TOC·미생물 | 이온성 물질 지표 외의 유기 오염 및 미생물 상태 | 전처리 성능, 생물막, 탱크·배관 정체, 샘플링/시험 오류 |
표준화한 추세 분석
원수의 전도도·온도·압력 변화가 RO 투과수 유량 및 전도도에 영향을 주므로, 단순 수치만 시간순으로 비교하면 막 열화와 환경 변화를 혼동할 수 있다. 제조사 또는 검증된 계산 프로그램이 제공하는 정규화 투과유량(normalized permeate flow), 정규화 염 통과율, 온도보정값 등을 승인된 방식으로 사용한다. 계산식·보정 방식·입력 센서·버전·경보한계는 문서화하고, 수동 계산을 한다면 단위·반올림·데이터 출처를 검증한다.
막 교체 또는 세정 시점의 판단
막 교체 시점을 달력상의 사용연수 하나로만 정하지 않는다. 누적 운전시간, 정규화 성능의 악화, 투과수 수질, 차압 및 세정 이력, 막 제조사의 허용기준, 세정 후 성능 회복 정도를 함께 검토한다. 세정 후에도 수질 또는 성능이 회복되지 않으면 추가 세정 반복으로 막이나 씰의 손상을 키우지 않도록 제조사와 원인분석을 수행한다. 알람 한계를 높여 추세 악화를 가리는 방식은 적절한 시정조치가 아니다. EMA RO·biofilm Q&A는 전도도 제거율 변화가 막 또는 씰 고장, pH·압력 문제, 스케일·파울링의 징후가 될 수 있다고 설명한다. [6]
수질 모니터링과 샘플링 전략
온라인 계측과 오프라인 시험의 역할
온라인 계측은 변화 발생을 신속하게 알려 주고, 오프라인 시험은 약전 및 사내 규격 충족과 계측 결과의 신뢰성을 확인한다. WHO TRS 1033 Annex 3 §12.3은 유량·압력·온도와 가능한 경우 전도도·TOC의 온라인 감시 및 정기적인 오프라인 확인을 권고하며, §12.4–12.9는 사전 정의된 시험 프로그램, 사용점 채수, 추세분석, alert/action level 및 근본원인 조사·CAPA를 다룬다. [1]
| 위치/항목 | 온라인 감시 | 오프라인 확인 | 목적 |
|---|---|---|---|
| 원수 | 유량·압력·온도; 가능 시 전도도 | 수질·미생물·원수 공급자 데이터의 주기적 검토 | 계절·공급원 변화에 따른 전처리 부하 확인 |
| RO 공급수 | 압력·유량·온도; 필요 시 pH/ORP | 산화제 잔류, 탁도/SDI 등 설계상 지표 | 막 보호조건과 전처리 건전성 확인 |
| RO 투과수 | 전도도, 유량; 가능 시 TOC | 전도도·TOC·미생물 및 필요 시 엔도톡신 | 막 성능 저하 및 후단 부하 감시 |
| 후단 최종수 | 전도도·TOC(설계 및 위험에 따라) | 관련 약전의 화학·미생물 시험; WFI는 엔도톡신 포함 | 사용 또는 저장 전 최종 품질 확인 |
| 저장·루프·사용점 | 루프 유량·온도·전도도/TOC(설계에 따라) | 정해진 샘플링 프로그램에 따른 미생물·화학·필요 시 엔도톡신 | 재오염, 정체 구간, 말단 사용점 위험의 검출 |
전도도, TOC, 미생물 및 엔도톡신
- 전도도: 이온성 오염 감시에 유용하지만 유기물 및 모든 미생물 위험을 대표하지 않는다. 온도 보상과 센서 교정, 샘플 위치를 검토한다.
- TOC: 유기성 오염과 일부 전처리·막·시스템 이상을 감지하는 보완 지표다. TOC 적합이 미생물 또는 엔도톡신 적합을 대신하지 않는다.
- 미생물: 채수법·배양 조건·배양 시간·회수율·시험방법의 적합성을 검증하고, 단발 결과뿐 아니라 종(species) 및 장기 추세를 검토한다.
- 엔도톡신: WFI와 관련 공정에서는 해당 약전·공정 요구사항 및 위험평가에 따라 관리한다. 미생물 수치만으로 엔도톡신 상태를 확정하지 않는다.
약전 규격은 최종 적합성의 기준이고, alert/action level은 시스템이 정상상태에서 보이는 데이터와 추세를 바탕으로 설정하는 운영 관리 기준이다. 경보 수준은 적격성평가 데이터와 누적 추세를 근거로 정기 검토하되, 잦은 경보를 피하려고 한계를 임의로 상향해 성능 저하를 가리지 않는다. [1, §12.7–12.9; 6]
미생물 관리와 Biofilm 제어
왜 RO 시스템에서도 미생물 위험이 남는가?
RO는 미생물 및 일부 엔도톡신성 물질을 줄이는 데 기여하지만 멸균 공정은 아니다. 막 모듈, 씰, 원수·전처리 장치, 투과수 배관, 저장탱크 및 분배 루프의 표면에 미생물이 부착하고 세포외 고분자 물질을 형성하면 바이오필름이 발달할 수 있다. 바이오필름은 유속·온도·영양원·재질·정체시간과 위생처리 방식의 영향을 받고, 일부가 떨어져 나올 때 간헐적으로 미생물 수치가 상승할 수 있어 단일 grab sample만으로 검출이 어려울 수 있다. [6–8]
주요 바이오필름 유발 조건
- 원수 및 전처리(활성탄, 연수화 수지, 필터)에서 유입되는 미생물·유기물의 통제 부족
- 장비 정지, 저수요, 장시간 보관으로 인한 낮은 흐름 또는 정체 구역
- 데드레그, 배수 불량, 샘플밸브·씰·O-ring 등에서의 틈과 오염 축적
- 위생처리 주기가 실제 설비 성능과 미생물 데이터에 근거하지 않거나, 약품 잔류 제거가 입증되지 않은 경우
- 막 또는 플라스틱·엘라스토머가 열·산화제·세정제와 비호환인 경우
예방과 탐지 전략
설비는 정체 구간을 최소화하고 충분한 흐름 및 배수성을 확보한다. 전처리 각 단계의 미생물 경향을 감시하여 RO 막 전단에 과도한 생물부하가 누적되지 않도록 한다. 필요에 따라 UV, 열 또는 검증된 화학적 위생처리를 설계에 반영하되, 각 기기의 효과·접촉시간·도달성·후속 세척/헹굼을 입증한다. 막 제조사에서 허용하지 않은 고온이나 산화제를 적용해서는 안 된다. 위생처리 후에는 약품 잔류가 제거되었는지와 수질이 정상화됐는지를 확인한다. [1, §4.3.5–4.3.8; 2, §6.7; 6]
문헌 연구의 실무적 의미
Maddah와 Chogle의 리뷰는 RO 바이오파울링이 투과유량 저하, 염 통과 증가, 차압 및 공급압력 상승, 세정 빈도 증가와 관련될 수 있음을 정리했다. 이는 미생물 시험 결과를 성능데이터와 결합해 해석해야 함을 뒷받침한다. 다만 이 연구는 다양한 RO 적용을 다룬 기술 리뷰이므로, 논문에 제시된 수치를 제약용수 설비의 보편적인 허용기준으로 직접 전용하면 안 된다. [7]
세정·위생처리 및 재질 호환성
세정과 위생처리는 서로 다른 목적을 갖는다
세정(cleaning)은 표면에서 입자, 유기물, 무기 스케일 또는 생물막 성분을 제거하는 작업이며, 위생처리(sanitization)는 미생물 수준을 통제 가능한 범위로 낮추는 작업이다. 위생처리가 미생물을 불활화하더라도 부착된 바이오필름의 질량이나 세포 잔해가 완전히 제거되는 것은 아닐 수 있다. EMA의 RO·biofilm Q&A는 잔류 바이오필름과 세포 잔해가 재증식 또는 엔도톡신 등 부산물 문제를 유발할 수 있으므로, 필요 시 동적 세정·위생처리·헹굼 및 집중 모니터링을 제어전략 안에서 다루도록 설명한다. [6]
방법 선택 시 검토
| 방법 | 기대 역할 | 검증해야 할 사항 |
|---|---|---|
| 열수 위생처리 | 열에 민감한 미생물의 불활화 및 특정 수계의 위생관리 | 막·하우징·씰·계측기 허용온도, 실제 도달 온도와 시간, 냉각·재가동 시 오염 위험 |
| 화학적 위생처리 | 선정 약품과 접촉시간을 이용한 미생물 제어 | 막·재질 호환성, 농도·접촉시간, 유로 전 구간 도달, 헹굼 및 잔류 약품 확인 |
| UV | 정해진 위치에서 미생물 증식 또는 통과 미생물 부담 감소에 기여 | 램프 출력·수명, 유량과 접촉 조건, 슬리브 오염, UV 이후 재오염 가능성 |
| 기계적/화학적 세정 | 스케일·유기물·바이오필름 구성물 제거 | 세정약품 선정, 순서·pH·온도·시간, 막 제조사 허용범위, 세정 후 성능과 잔류 |
막·씰·배관 재질
막 재질, 압력용기, O-ring, 개스킷, 접액 배관, 계기 다이어프램은 세정·위생처리제 및 운전온도에 대한 내성을 가져야 한다. 약품의 일반적인 살균력만을 근거로 선택하지 말고 공급업체의 호환성 자료, 농도·온도·접촉시간 제한, 반복 노출 시 내구성 및 용출 위험을 확인한다. 막을 산화제에 노출한 경우 외관이나 전도도 한 항목만으로 손상 여부를 단정하지 말고, 제조사에서 권고하는 검사를 적용한다.
위생처리 절차에 포함할 기록
- 실시 사유, 사전 상태, 사용 약품/농도 또는 온도, 시작·종료 시간
- 계측기의 교정상태와 핵심 조건 기록, 순환 경로와 대상 설비 범위
- 헹굼 종료 기준 및 잔류 약품 시험결과(필요 시)
- 재가동 승인 기준, 초기 투과수 배출/우회, 수질·미생물 강화 모니터링 결과
- 반복 이상 시 원인분석과 CAPA, 위생처리 빈도 변경에 대한 변경관리
위생처리 빈도는 관행만으로 정하지 않고 적격성평가 및 실운전 데이터·미생물 경향·정지시간·계절 변동·설비 설계에 근거해 정한다. 정해진 방법의 효과와 약품 제거는 입증되어야 한다. [1, §4.3.6–4.3.8]
적격성평가 및 밸리데이션
WHO TRS 1033 Annex 3 §3.1, §3.3 및 §11.1–11.3은 제약용수 시스템을 설계·설치·시운전·적격성평가·밸리데이션·운전·유지관리하고, 평가 범위는 위험평가로 결정하도록 한다. 신규 시스템은 서로 다른 계절을 포함해 최소 1년의 운전 데이터로 신뢰성과 견고성을 입증하는 3단계 접근을 예시한다. 변경 설비는 위험평가에 따라 단계와 기간, 샘플링 지점·빈도를 정한다. [1]
| 단계 | 주요 확인사항 | 대표 산출물 |
|---|---|---|
| URS / 위험평가 | 수질 등급, 생산능력, 원수 범위, 정제 단계, 위생처리, 계측·알람·데이터 | 승인 URS, 품질위험평가, CQA/CPP 및 제어전략 |
| DQ | 설계가 요구사항과 일치하는지, 기술 조합이 목표 수질과 위험에 적절한지 | 설계 검토서, P&ID 검토, 재질·계측·샘플링 검토 |
| IQ | 장비·막 요소·배관·계기 설치, 문서, 재질·태그, 유틸리티 연결 | 설치 체크리스트, 자재증명서, 교정성적서, 도면 현행화 |
| OQ | 운전범위, 알람·인터록, 데이터 기록, 정상/이상 조건, 위생처리 로직 | 시험 프로토콜/결과, 알람·인터록 시험, SOP 초안 |
| PQ / 성능 확인 | 대표 운전조건과 최악조건에서 품질·용량·재현성, 계절 변동, 사용점 수질 | 샘플링 결과, 트렌드, 승인 기준 대비 평가, QA 승인 |
| 일상 검증 | 정기 데이터 검토, 계절 변화, 유지보수·세정·위생처리 효과 | 정기 검토 보고서, 변경·일탈·CAPA, 필요 시 재적격성평가 |
WHO의 전형적 3단계 접근
- Phase 1: WHO TRS 1033 §11.3의 전형적 신규 시스템 접근에서 최소 2주를 포함하며, 원수와 각 정제 단계, 사용점 및 루프 말단을 시험하고 운전범위·청소·유지관리·위생처리 및 초기 alert/action level을 평가한다. 이 단계에서는 생산용수 사용을 보류하는 원칙을 제시한다.
- Phase 2: 만족스러운 Phase 1 이후 최소 추가 2주 동안 표준 SOP에 따라 운전과 감시를 지속한다. 적절한 수질이 입증되고 QA가 승인한 조건에서 사용 가능성을 판단한다.
- Phase 3: Phase 1–3 전체 기간이 최소 12개월을 포괄하도록 하며, 계절 변동과 장기 추세를 확인한다. 실제 변경·기존 설비의 재검증 범위는 문서화된 위험평가에 따라 설정한다.
일상 운전·유지보수·변경관리
일상 점검 체크 항목
- 원수 상태와 전처리 차압·역세/재생 기록, 산화제 잔류 및 소모품 교체 이력
- RO 공급압력·투과수 압력·농축수 압력·유량·차압·수온·전도도 데이터와 정규화 성능
- 투과수 유량 및 수질이 생산 수요를 충족하는지, 회수율/농축수 흐름이 검증 범위에 있는지
- RO, EDI/UF/UV, 저장·분배 장치의 알람, 인터록, 밸브 상태 및 기록 누락
- 누수, 비정상 소음·진동, 펌프 캐비테이션 징후, 씰·개스킷의 열화와 침전물/변색 흔적
- 위생처리 주기, 정지/저수요 상태, 장기 정지 후 초기 배출 및 재가동 승인
- 계측기 교정, 사용자 권한, 시간 동기화, 전자 데이터·감사추적·백업 확인
RO 막 교체 절차의 예시
- 교체 사유와 기존 성능추세를 검토하고 변경/작업 지시를 승인한다.
- 막 모델·재질·운전범위·성능자료와 제품 접촉 재질 적합성을 확인한다.
- 제조사 절차에 따라 시스템을 정지·감압·배수하고, 오염 또는 약품 잔류 위험을 통제한다.
- 막 방향, O-ring 및 씰 위치, 하우징 상태와 연결부를 확인하며 작업자·부품 식별을 기록한다.
- 승인된 절차에 따라 플러싱 및 초기 투과수 배출을 수행한다. 공급업체의 권장 보존액 제거와 세척 절차를 따른다.
- 기본 운전성능, 전도도/염 제거율, 유량, 차압 및 필요 시험을 확인하고 기준선(baseline)을 수립한다.
- 변경 영향에 따라 부분 재적격성평가 또는 성능 확인을 수행하고, QA 승인 전까지 수질 사용을 제한한다.
변경관리와 재적격성평가 트리거
다음 변경은 사전 영향평가 대상으로 고려한다: 원수 공급원 또는 공급자 변경, 막 재질/모델/공급업체 변경, 전처리제·위생처리제 변경, 회수율·압력·생산능력 변경, 정제 단계 추가·제거, 저장탱크·분배루프 변경, 계측기/PLC/SCADA 소프트웨어 변경, 반복 OOS/OOT, 장기간 정지 및 설비 대규모 유지보수. 변경이 수질·미생물 관리·데이터 무결성에 미칠 잠재 영향을 평가하여 시험범위와 승인자를 정한다. [1, §5.4–5.7; §13–14]
유지보수 완료 후 세척·잔류제거가 필요한지 판단하고, 작업 완료·계측 확인·필요 시험 및 사용 재개 승인 기록을 남긴다. WHO §13.2는 유지보수 프로그램에 계기·필터 주기, 교정, SOP, 예비품 관리, 작업 후 세척, 사용 재개 검토 및 고장 기록·검토를 포함하도록 제시한다.
이상 발생 시 대응 및 CAPA
이상징후별 초기 대응 프레임
| 이상징후 | 초기 대응 | 조사·복구 방향 |
|---|---|---|
| 투과수 전도도 상승 | 승인 기준에 따라 제품수 우회/배수 또는 격리; 원인·시간 범위 기록 | 센서 교정·온도보정, 원수 변화, 압력/pH, 막·씰 상태, EDI 성능 확인 |
| TOC OOT/OOS | 최종수 사용 제한 또는 사내 절차에 따른 위험관리; 알람과 온라인 데이터 보존 | 원수/전처리/막/배관 기여도, 계측기·샘플링 오류, 세정제·위생처리제 잔류 조사 |
| 미생물/엔도톡신 이탈 | 물 사용 영향과 제조 배치 영향 평가, 관련 부서·QA 통보, 추가 채수 | 원수·전처리·RO 투과수·탱크·루프·사용점의 단계별 조사, 미생물 동정 및 위생관리 검토 |
| RO 차압 상승·유량 하락 | 운전범위 이탈 여부 판단, 막 손상 방지를 위한 운전제한/정지 | 입자·스케일·biofouling, 전처리 상태, 유량 및 측정계기, 세정 적합성 확인 |
| 위생처리 후 재상승 | 사용 재개 기준을 만족하는지 검토; 강화 모니터링 시행 | 생물막 잔류, 위생처리 도달성, 접촉시간, 헹굼, 배관 사각지대, 원수 및 후단 재오염 조사 |
| 온라인 계측기 고장 | 검증된 대체 모니터링이 없으면 영향받은 품질보증 기능을 평가하고 사용 제한 | 계측기 교정·수리, 대체 시험의 적합성, 데이터 공백 기간의 영향평가 및 복귀 승인 |
조사 순서
- 격리·보호: 영향을 받은 물의 생산·저장·공급 상태를 확인하고 부적합 물의 사용 가능성을 차단한다.
- 범위 규정: 최초 이상 발생 가능시점부터 감지·조치 시점까지의 수질 기록, 공급수, 생산 배치 및 사용점을 추적한다.
- 자료 보존: 트렌드, 알람, 감사추적, 샘플 결과, 유지보수·세정·위생처리 기록을 원본 상태로 보존한다.
- 과학적 원인 분석: 단순히 “막 노후” 또는 “샘플 오류”로 결론 내리지 않고 가설을 데이터로 검증한다.
- 영향평가: 용수 사용 용도, 노출 기간, 제품·세척 공정·설비 영향 및 재시험 결과를 고려해 QA가 문서화한다.
- CAPA 및 복귀: 원인에 맞는 시정·예방조치를 적용하고, 수질과 운전성능이 복귀 기준을 만족하며 재발 방지 근거가 확보된 후 승인한다.
가이드라인 원문·한글 번역·절 번호
아래 원문은 각 자료에서 핵심 문구만 짧게 발췌했다. 번역 및 “실무적 의미”는 이 검토문서의 해설이며, 원문 전체의 공인 번역이 아니다.
“Any appropriate, qualified purification technique, or sequence of techniques, may be used to prepare BPW.”
“may be considered in conjunction with a single or double pass reverse osmosis system.”
“Water systems should be qualified and validated”
“RO systems typically operate at ambient temperatures and as such offer an ideal environment for the formation of a biofilm.”
“The microbiological impurities are the most critical ones in a water system and are thus of special concern.”
“RO filters are not absolute”
“Biofouling has a negative impact on membrane life as well as the quality of potable water production.”
논문 본문에 원문을 재인용할 때는 인용부호, 문서명, 개정연도, 절 번호와 참고문헌을 함께 표시한다. 전문 규격(약전·GMP 가이드)은 개정 시 절 번호나 표현이 달라질 수 있으므로 제출 시점의 공식본을 다시 확인한다.
결론 및 적용 체크리스트
종합 결론
단일 패스 RO는 제약용수 생산에서 검토 가능한 정제 단계이지만, 용수 등급·원수·전체 정제공정·수질관리 제어전략을 고려하지 않고 막 패스 수만으로 적합성을 결정해서는 안 된다. 벌크 정제수의 경우 WHO TRS 1033 Annex 3 §4.3.3은 적격성이 확인된 적절한 정제기술 또는 조합을 허용한다. WFI의 경우 WHO TRS 1025 Annex 3 §6.6 및 EMA의 관련 자료는 단일/이중 패스 RO를 다른 적절한 기술과 조합하는 경로를 다루며, 최종 프로세스가 요구 품질에 적합하고 충분히 검증되어야 함을 강조한다. [1,2,4]
RO의 적합성을 확보하는 핵심은 ① 계절 변동을 포함한 원수 특성화와 적절한 전처리, ② 막·씰·배관의 재질 및 운전범위 적합성, ③ 전도도·TOC·유량·압력·차압과 미생물/필요 시 엔도톡신의 조합 모니터링, ④ 바이오필름 예방 및 검증된 세정·위생처리, ⑤ 설계부터 일상 운전까지의 적격성평가·밸리데이션, ⑥ 일탈·변경관리·추세분석과 CAPA를 서로 연결하는 것이다.
도입 또는 정기 검토용 체크리스트
| 확인 | 검토 질문 | 기록/근거 |
|---|---|---|
| □ | 최종 용수 등급(PW/WFI/기타)과 사용 목적, 약전·허가 규격이 명시되었는가? | URS / 규격 |
| □ | 1-pass RO를 선택한 기술적 근거와 후단처리 필요성 평가가 문서화되었는가? | 설계 근거 / QRM |
| □ | 원수의 계절 변동과 전처리 성능이 파악되었는가? | 원수 트렌드 |
| □ | 막 재질·산화제·pH·온도·압력·위생처리제의 호환성이 입증되었는가? | 제조사 자료 |
| □ | 전도도·TOC·유량·압력·차압·미생물 및 필요한 엔도톡신 감시가 정해졌는가? | 모니터링 계획 |
| □ | 수질 이상 시 우회/배수·알람·인터록·사용 제한이 검증되었는가? | OQ / 인터록 시험 |
| □ | 세정·위생처리와 잔류약품 제거의 효과가 입증되었는가? | SOP / 검증 결과 |
| □ | 샘플링 장소·빈도·시험법·alert/action level에 대한 근거가 있는가? | PQ / 추세분석 |
| □ | 막 교체·공급원 변경·계측/소프트웨어 변경의 변경관리 기준이 있는가? | Change control |
| □ | 일탈, OOS/OOT, 원인분석, 제품 영향평가 및 CAPA 절차가 연결되는가? | QMS 기록 |
참고문헌
- WHO. Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use. WHO Technical Report Series No. 1033, Annex 3, 2021. §§1–15. 공식 자료 · PDF
- WHO. Production of water for injection by means other than distillation. WHO Technical Report Series No. 1025, Annex 3, 2020. §§1–7. 공식 자료
- European Commission. EudraLex Volume 4, EU Guidelines for GMP, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products. 2022. §§1, 6.1–6.10. 공식 EudraLex
- EMA. Guideline on the quality of water for pharmaceutical use. EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, adopted 2020, effective 1 February 2021. §1 and water-grade sections. PDF
- USP. General Chapter ⟨1231⟩ Water for Pharmaceutical Purposes. USP–NF. Use the currently official version accessed through USP–NF. Chapter page
- EMA GMP/GDP Inspectors Working Group. Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies. EMA/INS/GMP/443117/2017, 1 August 2017. Part I Q1–Q4; Part II §§1–5. PDF
- Maddah, H.; Chogle, A. “Biofouling in reverse osmosis: phenomena, monitoring, controlling and remediation.” Applied Water Science 7, 2637–2651 (2017). DOI: 10.1007/s13201-016-0493-1
- Röder, F.; Sandle, T. “Microbial Contamination in Water Systems.” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 76(5), 434–443 (2022). DOI: 10.5731/pdajpst.2021.012636
- U.S. FDA. Guide to Inspections of High Purity Water Systems (1993; inspection guide, nonbinding historical reference). §X Reverse Osmosis. FDA
- U.S. FDA. Inspection Technical Guide: Reverse Osmosis (1980; historical technical guide). FDA
참고문헌 접근일: 2026-10-23. 이 문서는 기술 문헌 검토용이다. 규제 적용 여부와 제출 문구는 사용 국가의 현행 GMP 및 약전, 허가사항, 해당 설비의 URS·밸리데이션 문서로 최종 확인해야 한다.
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