PIC/S Annex 1의 핵심, PUPSIT(멸균 후 사용 전 필터 검사) 완벽 이해

 

지캣(GCAT) GMP 마스터 클래스 PAGE 01 / 10

PUPSIT 도입,
선택이 아닌 필수인가?

무균 필터 무결성 시험의 혁신적 접근

최신 PIC/S Annex 1 기반 무균 공정 밸리데이션 가이드

"규제 기관의 지적을 예방하는 가장 확실한 전략, PUPSIT"

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1. PUPSIT의 정의 및 개념 PAGE 02 / 10

PUPSIT : 무균의 완성을 향한 최종 관문

PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing)은 멸균 필터 어셈블리를 멸균(SIP 등)한 직후, 실제 약액 여과를 시작하기 전에 무결성을 확인하는 시험입니다.

왜 도입해야 하는가?

기존의 '사용 전(멸균 전) 시험'과 '사용 후 시험'만으로는 부족합니다. 필터를 장착하고 멸균하는 고온/고압의 과정에서 발생할 수 있는 미세한 손상을 잡아내기 위함입니다.

 

핵심 목적 (Core Objective)

1. 멸균 공정(In-situ Sterilization) 중 발생한 필터 파손 감지
2. 사용 후 시험 시 발생할 수 있는 'Masking Effect(결함 은폐)' 사전 방지
3. 무균 여과 공정의 신뢰도(Sterility Assurance) 극대화

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2. 핵심 이슈: 결함 은폐 효과 (Masking Effect) PAGE 03 / 10

왜 '사용 후 시험'만으로는 불충분한가?

Masking Effect란?
멸균 중 발생한 필터의 미세한 구멍(결함)이, 실제 제품 여과 과정에서 약액 내의 입자나 고형분에 의해 일시적으로 막혀버려, 사용 후 무결성 시험에서 '합격'으로 잘못 판정되는 현상입니다.

Masking Effect의 위험성

구분	상세 내용
물리적 원인	고점도 약액, 단백질 응집체, 현탁제 입자 등이 필터 결함 부위에 고착
결과적 오류	실제로는 무균성이 파괴되었음에도 불구하고 Integrity Test는 Pass함
규제기관 시각	사용 후 시험 결과만으로는 필터가 여과 전 과정에서 온전했음을 증명할 수 없음

 

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3. 가이드라인 근거 분석 PAGE 04 / 10

최신 PIC/S Annex 1 규정 (2022)

"The integrity of the sterilized filter assembly should be verified by testing before use (pre-use post-sterilization integrity test or PUPSIT), to check for damage or loss of integrity caused by the filter preparation prior to use (e.g. during assembly, sterilization and installation into the system)." "멸균된 필터 어셈블리의 무결성은 사용 전(PUPSIT)에 시험하여 검증되어야 합니다. 이는 사용 전 필터 준비 과정(예: 조립, 멸균 및 시스템 설치) 중에 발생할 수 있는 손상이나 무결성 상실 여부를 확인하기 위함입니다." Source: PIC/S PE 009-16 (Annex 1), Section 8.87

"A risk assessment may be used to justify alternative approaches only in the case of small batch sizes or for products where the fluid remains in the filter for a long time..." "매우 작은 배치 사이즈이거나 약액이 필터에 장시간 머무는 특수한 경우에만 위험 평가(RA)를 통해 PUPSIT의 대안적 접근을 정당화할 수 있습니다." Source: PIC/S PE 009-16 (Annex 1), Section 8.88

지캣의 분석: 규제 기관은 PUPSIT 미수행에 대한 RA를 거의 인정하지 않는 추세입니다. '공정의 복잡성'은 더 이상 면제 사유가 되지 않습니다.

4. PUPSIT 시험 방법 및 절차 PAGE 05 / 10

표준 PUPSIT 수행 프로세스

1. Wetting (필터 적심)

멸균된 필터 시스템 내부에 무균 WFI 또는 제품(만약 가능하다면)을 통과시켜 멤브레인을 완전히 젖게 만듭니다.

2. Integrity Testing (무결성 시험)

시험 종류	시험 원리 및 목적
Bubble Point	모세관 현상에 의해 필터 기공에 유지되는 액체가 밀려 나오는 최소 압력 측정
Diffusion Test	멤브레인을 가로질러 확산되는 가스의 유량 측정 (대형 필터에 적합)
Water Intrusion	소수성 필터(공기 필터 등)에 물을 밀어 넣어 침투 압력을 측정

3. Drying & Drainage (건조 및 배수)

시험에 사용된 액체가 본 제품과 혼입되어 농도를 변화시키지 않도록 멸균 질소 가스 등을 이용해 완벽히 배수 및 건조합니다.

 

5. PUPSIT 시스템 설계의 핵심 PAGE 06 / 10

적격성 평가 시 필수 체크리스트

PUPSIT 시스템 도입 시 가장 큰 리스크는 '테스트 과정에서의 2차 오염'입니다. 이를 방지하기 위한 설계(IQ/OQ)가 핵심입니다.

IQ (설치 적격성 평가) 필수 확인 항목

• 무균 설계(Aseptic Design): 테스트용 액체 및 가스 공급 라인이 멸균 가능하며(SIP 대상), 데드렉(Dead-leg)이 없는가?
• 계측기 교정: 자동 무결성 시험기(IT Tester)와 압력계의 정밀도 및 교정 상태 확인.
• 멸균 차단막: 테스트 라인과 제품 라인 사이에 적절한 격리 밸브가 설치되었는가?

OQ (운전 적격성 평가) 필수 확인 항목

• 적심(Wetting) 효율성: SIP 후 뜨거운 필터가 적심 과정에서 열충격으로 손상되지 않는 유량/온도 확인.
• 압력 유지력: 테스트 압력 인가 시 밸브나 연결부에서 리크(Leak)가 발생하지 않는가?
• 희석 리스크 검증: 테스트 후 잔류 WFI가 제품의 농도에 미치는 영향 확인.

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6. 주요 장애물 및 솔루션 PAGE 07 / 10

PUPSIT 도입 시 마주치는 현실적 문제

장애 요인 (Pain Point)	지캣의 솔루션 (Solution)
2차 오염 리스크	완전 밀폐형(Closed System) 싱글 유즈(Single-use) 시스템 도입 권장
약액 손실 (Hold-up)	테스트 액체 회수 시스템 및 필터 하우징 최적화 설계
공정 시간 증가	자동 무결성 시험 시퀀스(Recipe) 최적화로 가동 시간 단축
기존 장비 개조 불가	이동식 PUPSIT 스키드(Skid) 또는 외부 검증 서비스를 통한 대안 마련

현장의 고민: "필터 적심용 WFI가 멸균된 필터 하우징을 오염시키면 어떡하죠?"
해결책: 적심용 액체 공급 라인 역시 SIP 시스템의 일부로 통합하여 무균성을 함께 입증해야 합니다.

7. 데이터 무결성(DI) 및 문서화 PAGE 08 / 10

실사관은 무엇을 보는가? (Audit Point)

PUPSIT 시험 결과는 제품의 무균성을 입증하는 결정적 데이터(Critical Data)입니다. 따라서 기록 관리가 매우 엄격해야 합니다.

문서화 필수 항목

• 시험 일시 및 시험자 서명
• 사용된 필터의 시리얼 번호(Traceability)
• Wetting 액체의 종류, 온도, 압력
• 시험 결과(Pass/Fail) 및 출력된 Raw Data Strip (자동 출력물)

데이터 무결성(DI) 주의사항

1. 시험 결과의 임의 삭제나 재시험 기록 누락은 심각한 일탈(Critical Deviation)입니다.
2. 'Abort(중단)'된 시험 기록 역시 사유를 명확히 기재하고 보관해야 합니다.
3. 모든 무결성 시험기는 21 CFR Part 11(전자서명 및 감사추적)을 준수해야 합니다.

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8. 예외 상황에 대한 위험 평가 PAGE 09 / 10

PUPSIT을 수행할 수 없는 경우의 대응

규정상 불가피하게 PUPSIT을 수행하지 못할 경우(예: 고활성 약액의 노출 위험, 초소형 배치 등), 매우 정교한 위험 평가(RA)가 필요합니다.

RA 시 포함되어야 할 논리적 근거

1. 필터 견고성 증명: 필터 제조사의 밸리데이션 데이터(Sterilization cycle validation) 제시
2. Masking 리스크 분석: 우리 제품의 입자 크기 분포가 필터 기공을 막을 가능성이 현저히 낮음을 입증
3. 공정 관리 강화: SIP 압력/온도 프로파일의 정밀 분석을 통해 필터 스트레스 여부 간접 증명
4. 대안적 시험: 여과 후 시험 전, 필터 내부의 약액을 완벽히 세척(Flushing)한 후 시험하여 Masking 효과 최소화

※ 주의: 단순히 "장비가 없어서" 또는 "귀찮아서"라는 이유는 실사 시 Critical 지적 사항입니다.

GCAT GMP CONCLUDING REMARKS

"PUPSIT은 장애물이 아니라,
무균성을 지키는 가장 강력한
방어선입니다."

성공적인 PUPSIT 도입은 규제 대응을 넘어,
환자에게 전달되는 의약품의 무결성을 완성하는 길입니다.

어려운 무균 공정의 설계와 검증, 지캣(GCAT)이 함께하겠습니다.

밸리데이션 파트너: www.gmpcat.com

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