EU GMP Annex 1 기반의 구역 설정,
가이드라인 분석 및 적격성평가
의약품 오염 방지 전략(CCS)의 핵심 요소인 클린룸 환경 제어
1. GMP 청정 등급 개요
의약품 제조 구역은 제품의 노출 정도 및 공정의 위험도에 따라 4가지 등급으로 분류됩니다.
| 등급 | 정의 | 주요 공정 예시 |
|---|---|---|
| Grade A | 국소 구역 (고위험) | 충전, 고무마개 삽입, 무균 연결, 오픈 앰플 관리 (층류 유지가 필수) |
| Grade B | Grade A의 배경 구역 | 무균 조제 및 충전 시 Grade A를 둘러싸는 직접적인 배경 환경 |
| Grade C | 덜 민감한 무균 공정 | 멸균 전 여과 용액 조제, 구성품 세척 후 보관 구역 |
| Grade D | 저위험 세척/조제 구역 | 세척 구역, 멸균 전 구성품 취급, 비무균 제제 조제 |
GMP 관점: 등급 분류는 단순히 파티클 수만 맞추는 것이 아니라, 오염 방지 전략(CCS) 하에서 인원 이동, 자재 흐름, 공조 시스템이 통합적으로 설계되어야 함을 의미합니다.
2. 구역 분할(Zoning) 방법론
1) 압력 구배(Pressure Cascade) 설정
높은 청정 구역(Grade A/B)은 인접한 낮은 등급 구역보다 높은 기압을 유지하여 공기 중 오염물 유입을 물리적으로 차단합니다.
2) 에어락(Air-lock) 배치
인원용(PAL)과 자재용(MAL) 에어락을 분리하여 등급 간 직접적인 공기 교환을 최소화합니다.
3) 기류 패턴 최적화
- Grade A: 단일 방향 기류(Unidirectional Flow)로 0.45 m/s ± 20%의 속도 유지.
- Grade B-D: 비단일 방향 기류(Non-unidirectional Flow)를 통한 환기 횟수 관리.
설계 팁: "Dirty to Clean" 흐름이 발생하지 않도록 동선을 일방향(One-way)으로 설계하는 것이 실사 대응의 핵심입니다.
3. EU GMP Annex 1 (2022년 개정)
"Grade A: The local zone for high-risk operations, e.g. filling zone, stopper bowls, open ampoules and vials, making aseptic connections. Normally, such conditions are provided by a localised air flow system."
"Grade A: 충전 구역, 스토퍼 보울, 오픈 앰플 및 바이알, 무균 연결 등 고위험 작업을 위한 국소 구역이다. 일반적으로 이러한 조건은 국소 기류 시스템에 의해 제공된다."
EU GMP Annex 1, Section 4.2.i
"The air pressure differences should be defined and periodically monitored. A difference of 10 to 15 Pascals is normally acceptable between different grades."
"공기 압력 차이는 규정되어야 하며 주기적으로 모니터링되어야 한다. 서로 다른 등급 사이에는 일반적으로 10~15 파스칼의 차이가 허용 가능하다."
EU GMP Annex 1, Section 4.15
4. ISO 14644 및 한도 기준
GMP 청정 등급은 ISO 14644 표준에 따른 미립자 한도 기준을 준용합니다.
| Grade | 비가동시(At-rest) Max. Permitted particles / m³ | 가동시(In-operation) Max. Permitted particles / m³ | ||
|---|---|---|---|---|
| 0.5 µm | 5.0 µm | 0.5 µm | 5.0 µm | |
| A | 3,520 | 20 | 3,520 | 20 |
| B | 3,520 | 29 | 352,000 | 2,900 |
| C | 352,000 | 2,900 | 3,520,000 | 29,000 |
| D | 3,520,000 | 29,000 | Not defined | Not defined |
"Classification is the method of assessing the level of cleanliness against a specification for a cleanroom or clean air equipment."
"등급 분류는 클린룸 또는 청정 공기 장치에 대한 사양 대비 청정도 수준을 평가하는 방법이다."
ISO 14644-1:2015, Scope
5. IQ, OQ, PQ 기반 환경 검증
1) IQ (설치 적격성평가)
- 헤파 필터 설치 상태 및 프레임 기밀성 확인.
- 실내 마감재(바닥, 벽)가 소독제에 내성이 있고 입자를 발생시키지 않는지 확인.
2) OQ (운전 적격성평가) - At-rest 상태
- 공조기 가동 후 풍량, 차압, 온습도가 설정 범위 내에서 제어되는지 검증.
- 정전 후 복구 시 압력 및 청정도가 정상화되는 시간 확인(Recovery Test).
3) PQ (성능 적격성평가) - In-operation 상태
- 실제 작업 인원이 투입된 상태에서 미생물 및 입자 농도가 규격 내에 들어오는지 검증.
- 통상 3개 이상의 로트 또는 일정 기간 연속적인 데이터를 수집.
6. 부유 입자(Particle) 측정 테스트
1) 테스트 목적
공기 중 0.5 µm 및 5.0 µm 이상의 입자 농도를 측정하여 설계된 청정 등급이 유지되는지 증명합니다.
2) 테스트 방법
- 샘플링 지점 수: ISO 14644-1 공식($\sqrt{Area}$)에 따라 실내 면적별 최소 지점 설정.
- 샘플링 양: 각 등급별 최소 샘플링 양(통상 28.3L/min 속도로 1분 이상) 준수.
- 위치: 작업 높이(Work surface height)에서 측정.
참고: Grade A 구역은 가동 중 실시간으로 지속적인 입자 모니터링(Continuous Monitoring) 시스템이 필수적입니다.
7. 미생물(Microbiological) 모니터링
1) 부유균 (Airborne Microbes) 측정
- 방법: 공기 채취기(Air Sampler)를 이용하여 일정량의 공기를 배지에 충돌시켜 배양.
- 목적: 공조 시스템 및 필터링을 통해 제거되지 않은 미생물 존재 여부 확인.
2) 낙하균 (Settle Plates) 측정
- 방법: 90mm 배지를 노출 지점에 4시간 동안 개방하여 낙하하는 미생물 포집.
- 목적: 중력에 의해 제품 노출 부위로 떨어질 수 있는 오염원 평가.
3) 표면균 및 작업자 (Contact & Gown) 측정
- 방법: 접촉 배지(Contact Plate) 또는 스왑(Swab)을 사용하여 벽, 장비 표면, 작업자 장갑/작업복 측정.
- 목적: 소독 절차 및 위생 관리의 유효성 검증.
8. 운영 중 주의사항 및 유지관리
1) 복장 규정 (Gowning)
클린룸 오염의 80% 이상은 인원(Human)으로부터 발생합니다. 각 등급에 맞는 멸균 작업복 착용 및 탈의 절차 준수가 가장 중요합니다.
2) 소독 및 청소 (Sanitization)
미생물 내성 방지를 위해 두 가지 이상의 소독제를 교차 사용(Rotation)해야 하며, 멸균 소독제 사용이 원칙입니다.
3) 경보 관리 (Alert & Action Limits)
규격(Specification) 이탈 전, 시스템의 이상 징후를 파악하기 위한 자체적인 Alert Limit를 설정하고 관리해야 합니다.
최신 트렌드: 단순 측정을 넘어, 데이터 흐름(Data Integrity)을 보장하는 자동화된 모니터링 시스템 구축이 강조되고 있습니다.
9. 핵심 요약 (Key Summary)
- Grade A-D는 제품 오염 위험도에 따른 과학적 근거로 분류되어야 한다.
- 물리적 차단(차압)과 공기 여과(HEPA)는 환경 관리의 두 축이다.
- 적격성평가는 비가동(At-rest)과 가동(In-operation) 상태 모두를 검증해야 한다.
- 글로벌 규제(EU GMP Annex 1)는 오염 방지 전략(CCS)의 통합적 관리를 요구한다.
- 정기적인 재검증(Re-qualification)을 통해 시스템의 지속적 유효성을 확인해야 한다.
"청정 환경은 품질의 기본입니다."
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