생산 시스템의 심장, 제약용수와 스팀의
설계 원리 및 적격성평가 완벽 이해
정제수(PW), 주사용수(WFI), 청정스팀(Pure Steam)의
글로벌 규제 요건과 테스트 항목 총정리
1. 정제수 (Purified Water, PW)
비무균 제제(내용고형제, 연고제 등)의 제조 및 장비 초기 세척(CIP)에 사용되는 핵심 용수입니다. 미생물과 이온이 고도로 제거된 상태를 의미합니다.
주요 구성품 및 작동 원리
| 구성품 (Components) | 작동 원리 및 목적 (Principles & Purpose) |
|---|---|
| 전처리 (Pre-treatment) |
MMF(다층여과기): 탁도 및 부유물 제거 Softener(연수기): 칼슘/마그네슘 이온을 나트륨으로 치환하여 경도 저하(RO 멤브레인 스케일 방지) Activated Carbon(활성탄): 잔류 염소 및 유기물 흡착 제거 |
| RO (역삼투막 장치) | 고압 펌프를 이용해 반투막을 통과시켜 이온, 유기물, 미생물의 95~99%를 농축수(Reject)로 배출하고 순수만 통과시킵니다. |
| EDI (전기탈이온 장치) | 직류 전기를 가해 RO 통과수 내 잔류 이온을 완벽히 제거합니다. 화학물질 재생 없이 연속 생산이 가능합니다. |
GMP 관점 중요 포인트: 전처리 단계의 활성탄 필터는 미생물 번식의 온상이 되기 쉬우므로, 주기적인 열수 살균(Hot water sanitization)이 필수적입니다.
2. 주사용수 (Water For Injection, WFI)
무균 제제(주사제, 백신) 제조 및 최종 헹굼에 사용됩니다. PW 규격을 만족함과 동시에, 무균성 및 엔도톡신(발열성 물질) 제거가 가장 중요합니다.
주요 구성품 및 작동 원리 (증류 방식)
| 구성품 (Components) | 작동 원리 및 목적 (Principles & Purpose) |
|---|---|
| MES (다중효용 증류기) |
1단에서 발생한 증기의 잠열을 다음 단의 열원으로 재사용하는 고효율 시스템입니다. PW를 원수로 사용하여 고온(120℃ 이상)으로 기화시킨 후 응축합니다. |
| VC (증기압축식 증류기) |
발생한 저압 증기를 컴프레서로 압축하여 온도와 압력을 높인 후, 이를 다시 원수의 가열원으로 사용하는 방식입니다. 전기 구동 방식이 많습니다. |
GMP 관점 중요 포인트: 증류 과정에서 물이 증기로 변할 때, 질량이 무거운 엔도톡신과 불순물은 위로 올라가지 못하고 하단으로 농축되어 배출(Blow-down)됩니다. 최근 Ph. Eur(유럽약전)에서는 RO+UF 멤브레인 방식의 차가운 WFI 제조도 허용하고 있으나, 미생물 통제 난이도가 매우 높습니다.
3. 청정스팀 (Pure Steam)
배양기(Bioreactor), 배관, WFI 루프의 멸균(SIP: Sterilization In Place) 및 Autoclave 멸균 공정에 직접 접촉하는 스팀입니다.
주요 구성품 및 작동 원리
- Pure Steam Generator (PSG, 청정스팀 발생기): PW 또는 WFI를 급수(Feed water)로 사용하며, 공장 스팀(Plant Steam)을 열원으로 간접 가열하여 발생시킵니다.
- 기액 분리기 (Separator): 스팀에 섞여 올라가는 물방울(Water droplets)과 불순물, 엔도톡신을 원심력이나 배플(Baffle) 구조로 분리하여 하단으로 배출합니다.
GMP 관점 중요 포인트: Plant Steam(보일러 스팀)은 배관 부식 방지용 아민(Amine) 계열 화학첨가물이 들어있어 제품에 닿으면 절대 안 됩니다. Pure Steam이 응축되었을 때의 수질은 WFI 규격(엔도톡신, TOC, 전도도)을 완벽히 만족해야 합니다.
4. GMP 관점의 저장 및 분배 설계 원리
수처리 및 스팀 시스템의 2차 오염을 방지하기 위한 엔지니어링 3대 핵심 요소입니다.
| 핵심 요소 | 세부 원리 및 목적 |
|---|---|
| Dead Leg 규정 (3D Rule) |
물이 흐르지 않고 정체되는 구간(맹장관)을 메인 배관 직경의 3배(최근 1.5~2배 권장) 이하로 제한. 정체수는 바이오필름(Biofilm) 생성의 직접적 원인입니다. |
| 난류 흐름 (Turbulent Flow) |
배관 내 유속을 1.2 m/s 이상으로 유지하여 미생물이 관벽에 부착되는 것을 물리적인 전단력(Shear force)으로 씻어냅니다. |
| 경사 (Slope) & 배수 (Drain) |
모든 수평 배관은 최소 1% (1cm/1m) 이상의 경사를 주어, 시스템 가동 중지 시 배관 내 물이 완벽히 자력 배수(Gravity Drain)되도록 설계해야 합니다. |
5. PW/WFI 관련 가이드라인
"To decrease the risk of microbial contamination, the water distribution system should be enclosed, and operate with continuous circulation at an elevated temperature (e.g. > 70°C) or be subject to frequent sanitization."
"미생물 오염 위험을 줄이기 위해, 물 분배 시스템은 밀폐되어야 하며, 고온(예: 70°C 이상)에서 지속적으로 순환되거나 빈번한 살균 처리를 거쳐야 한다."
Source: WHO TRS 970 Annex 2, Section 5.3.3 (Water for Injection)
"Action levels should be established based on the system's historical performance. Action levels for WFI must be no higher than 10 cfu/100 mL."
"조치 수준(Action level)은 시스템의 과거 성능 데이터를 바탕으로 설정되어야 한다. WFI의 조치 수준은 10 cfu/100 mL를 초과해서는 안 된다."
Source: USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes
6. Pure Steam 관련 가이드라인
스팀 멸균기(Autoclave) 및 SIP 공정에서 스팀의 물리적 품질이 멸균력에 미치는 영향은 절대적입니다.
"The non-condensable gases (NCG) contained in steam shall not exceed 3.5% by volume. [...] The superheat measured in free expansion shall not exceed 25 K."
"스팀에 포함된 비응축성 가스(NCG)는 부피 기준 3.5%를 초과해서는 안 된다. [...] 자유 팽창에서 측정된 과열도(Superheat)는 25 K를 초과해서는 안 된다."
Source: EN 285 Section 13.3 (Sterilization - Steam sterilizers)
"Dryness value: The dryness value of the steam shall be not less than 0.95 (or 0.90 for metal loads)."
"건도(Dryness value): 스팀의 건도는 0.95 (금속 적재물의 경우 0.90) 이상이어야 한다."
Source: EN 285 Section 13.3 / HTM 01-01
7. 적격성평가 라이프사이클
| 단계 | 주요 검증 항목 (Test Attributes) |
|---|---|
| IQ (설치) |
- P&ID 도면 일치성 확인 (배관, 밸브 방향 등) - 재질 증명(MTR) 및 내면 조도(Ra ≤ 0.4~0.6㎛) 확인 - 용접부 내시경(Borescope) 검사 100% (또는 샘플링) 및 Dead leg 실측 - 계측기(온도/압력/유량) 교정 확인 |
| OQ (운전) |
- 펌프 유량, 압력 및 배관 유속 테스트 (>1.2 m/s) - 열교환기 가열/냉각 능력 테스트 - 알람 및 인터락(Interlock) 작동 검증 (예: TOC 이탈 시 Dump 작동) - 스팀 발생기의 압력 제어 및 밸브 작동 테스트 |
| PQ (성능) |
제약용수 PQ 3단계: Phase 1 (2~4주): 전 POU 매일 검사, 생산용수 사용 불가 Phase 2 (2~4주): 전 POU 매일 검사, 수질 입증 시 생산용수 사용 가능 Phase 3 (1년): 샘플링 주기 축소(예: 주 1회), 계절적 요인 검증 |
8. PW / WFI 주요 테스트 항목 및 목적
1. 총유기탄소 (TOC, USP <643>) & 전도도 (Conductivity, USP <645>)
- 목적: 수중 비이온성 유기물(TOC)과 이온성 무기물(전도도) 농도를 측정하여 화학적 순도를 보장합니다.
- 방법: In-line 센서를 통한 실시간 모니터링 및 POU 샘플링 후 실험실 분석기 측정.
- 기준: TOC ≤ 500 ppb / 전도도 ≤ 1.3 µS/cm (25℃ 기준).
2. 미생물 한도 (Bioburden) 및 엔도톡신 (Endotoxin)
- 목적: 시스템 내 생존 미생물 수 및 사멸된 그람음성균 세포벽의 독소(발열성)를 확인.
- 방법(Bioburden): 멤브레인 필터법 (R2A 배지, 30~35℃에서 5일 이상 배양).
- 방법(Endotoxin): LAL(Limulus Amebocyte Lysate) 시약과 반응시켜 겔화 또는 발색 확인.
- 기준: WFI 미생물 < 10 CFU/100mL, 엔도톡신 < 0.25 EU/mL.
9. Pure Steam 주요 테스트 항목 및 목적
스팀 품질 테스트(Steam Quality Test)는 EN 285에 명시된 전용 피토관(Pitot tube)과 장비를 사용하여 POU에서 측정합니다.
1. 비응축성 가스 (Non-Condensable Gas, NCG)
- 목적: 스팀 내에 공기 등 응축되지 않는 가스의 비율을 측정합니다. 가스가 많으면 멸균 대상물 표면에 공기막을 형성하여 스팀(열)의 침투를 방해합니다.
- 기준: 응축수 부피당 가스 부피 3.5% 이하.
2. 과열도 (Superheat)
- 목적: 스팀이 대기압으로 팽창할 때 포화 온도보다 얼마나 높은지 확인합니다. 과열 스팀은 습기가 없어 마른 공기처럼 작용하므로 멸균력이 떨어집니다.
- 기준: 25 K (섭씨 25도 차이) 이하.
3. 건도 (Dryness Value)
- 목적: 스팀에 포함된 수분(액체)의 비율을 측정합니다. 건도가 너무 낮으면(젖은 스팀) Wet Load(포장재 젖음 현상)를 유발하여 멸균 후 재오염 원인이 됩니다.
- 기준: 0.95 이상 (스팀 95%, 수분 5% 이내).
핵심 요약 (Conclusion)
PW, WFI, Pure Steam은 제품 품질에 직결되는 핵심 유틸리티입니다. Dead Leg 최소화, 적절한 유속 유지, 고온 상태 운전이라는 설계 원칙을 준수하고, 철저한 IQ/OQ/PQ 검증과 장기 모니터링을 통해서만 글로벌 GMP 실사를 통과할 수 있습니다.
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