Cleaning Validation 실무

안녕하세요!

지캣(GMPCAT)입니다. 🐱

제약 공장에서 "눈에 보이는 게 전부가 아니다"라는 말이 가장 잘 어울리는 영역,

바로 세척 밸리데이션(Cleaning Validation, CV)입니다.

전용 설비가 아닌 공용 설비에서 A 제품을 만들고 난 뒤 B 제품을 만들 때,

혹시라도 남아있을 잔류물이 다음 제품에 섞이지 않도록

'완벽하게 닦였음'을 과학적으로 입증하는 과정이죠.

오늘은 실무의 흐름을 한눈에 파악할 수 있도록

세척 밸리데이션 실무 가이드를 올립니다!

[GMP] 세척 밸리데이션(CV): 잔류물과의 보이지 않는 전쟁

세척 밸리데이션은 단순한 '청소 확인'이 아닙니다.

환자에게 치명적일 수 있는 교차 오염(Cross-Contamination)을 방지하기 위한

가장 핵심적인 품질 보증 활동입니다.

1. 무엇을 검증해야 하나요? (Target Residues)

세척 후 설비에는 다음 세 가지가 남아있지 않아야 합니다.

전작기 잔류물 (API): 이전에 생산한 의약품의 유효 성분.
세척제 잔류물 (Detergent): 설비를 닦을 때 사용한 세제 성분.
미생물 및 내독소: 세척 후 건조 과정 등에서 발생할 수 있는 오염.

2. 세척 밸리데이션의 핵심: 잔류 허용 기준 설정

가장 중요한 것은 "얼마나 남아있어도 안전한가?"를 결정하는 것입니다.

예전에는 '10ppm'이나 '용량의 1/1000' 기준을 썼지만,

최근 글로벌 트렌드(EMA, FDA)는 HBEL(Health Based Exposure Limits),

즉 PDE(Permitted Daily Exposure) 값을 기반으로 산출합니다.

📌 최대 잔류 허용량(MACO) 계산식

$$MACO = \frac{PDE_{previous} \times Batch\,size_{next}}{TDD_{next}}$$

$PDE_{previous}$: 이전 제품의 일일 허용 노출량 (mg/day)
$Batch\,size_{next}$: 다음 제품의 배치 크기 (mg)
$TDD_{next}$: 다음 제품의 일일 최대 복용량 (mg/day)

지캣's Tip: 이 계산을 통해 나온 값과 설비의 전체 표면적을 고려하여,

실제 샘플링 지점에서의 허용 기준($\mu g/cm^2$)을 도출합니다.

3. 샘플링 방법: Swab vs Rinse

세척 상태를 확인하는 방법은 크게 두 가지입니다. 보통은 두 방법을 병행합니다.

구분	스왑법 (Swab Sampling)	린스법 (Rinse Sampling)
방법	물리적 도구(Swab)로 표면을 문질러 채취	최종 헹굼물을 수거하여 분석
장점	가장 닦기 힘든 곳'을 직접 평가 가능	설비 전체의 세척 상태 확인 가능, 넓은 면적에 유리
단점	작업자의 숙련도에 따라 결과 편차 발생	잔류물이 물에 녹지 않으면 검출 불가
비고	Direct Method (가장 선호됨)	Indirect Method (보조적 수단)

4. 실무 절차 (Step-by-Step)

① 최악의 조건 제품 선정 (Worst-case Selection)

모든 제품을 다 밸리데이션 할 수 없으므로, Matrix(행렬) 방식을 사용합니다.

독성/활성이 가장 강한 제품
용해도가 낮아 잘 안 닦이는 제품
색소나 향이 강한 제품 등을 'Worst-case'로 선정하여 대표로 검증합니다.

② 분석법 밸리데이션 (Method Validation)

잔류물을 아주 미량까지 검출할 수 있는지(LOD/LOQ),

그리고 스왑으로 문질렀을 때 실제 잔류물의 몇 %나 회수되는지(Recovery Test)를 미리 실험실에서 입증해야 합니다.

③ 실행 (Execution)

통상적으로 연속 3개 배치(3 Consecutive Batches)에 대해

세척 후 샘플링 및 분석을 수행하여 재현성을 입증합니다.

④ 유지 및 재검증 (Maintenance)

세척 절차가 바뀌거나, 설비가 변경되거나,

더 독성이 강한 신제품이 들어오면 재밸리데이션을 검토해야 합니다.

세척 밸리데이션(Cleaning Validation)의 글로벌 스탠다드는

EMA(유럽의약품청)의 HBEL(건강 기반 노출 한계) 가이드라인과

PIC/S 및 FDA의 규정을 중심으로 움직입니다.

특히 2015년 이후, 단순한 '10ppm' 기준에서 벗어나

독성학적 근거인 PDE(Permitted Daily Exposure)를 사용하는 것이 의무화되었습니다.

5. 과학적 근거에 기반한 잔류 한계 설정 (EMA)

가장 핵심이 되는 EMA/CHMP/CVMP/ SWP/169430/2012 가이드라인 내용입니다.

📖 원문 (Introduction)

"The determination of Health Based Exposure Limits (HBEL) for a residual active substance is based on the calculation of the Permitted Daily Exposure (PDE)... The PDE represents a substance-specific dose that is unlikely to cause an adverse effect if an individual is exposed at or below this dose every day for a lifetime."

해석: 잔류 활성 성분에 대한 건강 기반 노출 한계(HBEL) 결정은 일일 허용 노출량(PDE) 계산을 기초로 한다. PDE는 개인이 평생 매일 해당 용량 이하로 노출되더라도 부작용을 일으킬 가능성이 낮은 물질 특이적 용량을 의미한다.
실무 포인트: 과거에는 모든 제품에 일률적으로 '10ppm' 등을 적용했으나, 이제는 각 약물의 독성 데이터(NOAEL 등)를 기반으로 산출된 PDE 값을 사용해야만 규제 기관의 승인을 받을 수 있습니다.

6. 최악의 조건 제품 선정 (PIC/S PI 006-3)

모든 제품을 다 검증할 수 없기에 사용하는 'Matrix' 접근법에 대한 기준입니다.

📖 원문 (Section 7.2.2)

"A ‘worst case’ product is commonly selected for cleaning validation. ... Criteria for selecting the worst case product include solubility in cleaning solvents, toxicity, potency, and the difficulty of cleaning."

해석: 세척 밸리데이션을 위해 일반적으로 '최악의 조건(Worst case)' 제품이 선정된다. 최악의 조건 제품 선정 기준에는 세척 용매에 대한 용해도, 독성, 효능(활성), 그리고 세척 난이도 등이 포함된다.
실무 포인트: 단순히 독성이 강한 것뿐만 아니라 "얼마나 안 닦이는가(용해도)"를 함께 고려하여 Worst-case를 선정하고, 그 타당성을 보고서에 명시해야 합니다.

7. 육안 검사(Visual Inspection)의 한계 (FDA)

FDA는 육안 검사만으로는 부족하며, 반드시 분석적인 검증이 병행되어야 함을 강조합니다.

📖 원문 (FDA Guide to Inspections, Section IV)

"The firm’s determination of the sensitivity of the analytical methods used to check for residues is critical. ... Visual inspection alone is not acceptable for the determination of cleanliness of pharmaceutical manufacturing equipment."

해석: 잔류물을 확인하기 위해 사용되는 분석 방법의 감도(Sensitivity)를 결정하는 것은 매우 중요하다. 제약 제조 설비의 청결도를 결정할 때 육안 검사 단독으로는 수용될 수 없다.
실무 포인트: 눈에 깨끗해 보인다고 끝이 아닙니다. 분석 기기(HPLC, TOC 등)를 통해 미량의 잔류물까지 검출할 수 있는 방법(Method Validation)이 반드시 수립되어야 합니다.

8. 세척 후 보관 시간 (Dirty Hold Time & Clean Hold Time)

세척 밸리데이션에서 놓치기 쉬운 '시간'에 대한 규정입니다.

📖 원문 (PIC/S PI 006-3, Section 7.4.2)

"The period and conditions of storage between the end of production and the cleaning (Dirty Hold Time), and between cleaning and the next use of the equipment (Clean Hold Time), should be defined."

해석: 생산 종료 후 세척 시작 전까지의 기간 및 보관 조건(오염 대기 시간), 그리고 세척 후 다음 사용 전까지의 기간(세척 유지 시간)이 정의되어야 한다.
실무 포인트: 설비를 더러운 채로 오래 두면 잔류물이 굳어서 안 닦일 수 있고, 세척 후 너무 오래 두면 미생물이 번식할 수 있습니다. 밸리데이션 시 이 두 가지 '최대 대기 시간'을 반드시 검증해야 합니다.

📊 세척 밸리데이션 주요 가이드라인 요약표

규제 기관	가이드라인 번호/명칭	핵심 섹션 및 내용
EMA	HBEL Guideline (2014)	PDE 계산법 및 독성 데이터 활용 기준
PIC/S	PI 006-3	Worst-case 선정, 샘플링 방법(Swab/Rinse)
FDA	Guide to Inspections: CV	분석법 밸리데이션, 육안 검사 한계, 잔류 한계 설정
ICH	ICH Q3C / Q3D	잔류 유기용매 및 금속 불순물 허용 기준 (CV와 연계)

💡 지캣(GMPCAT)의 전문가적 제언

세척 밸리데이션에서 실사관들이 가장 많이 지적하는 포인트는

"진짜 닦기 힘든 곳(Hard-to-clean locations)을 샘플링했는가?"입니다.

평평한 벽면보다는 밸브 사이, 교반기 날개 뒷면, 배관의 굴곡진 부위 등을 샘플링 지점으로 설정하고

그 타당성을 도면(Drawing) 상에 명시하는 것이 중요합니다.

"깨끗해 보이는데요?"라는 말은 GMP에서 통하지 않습니다.

숫자와 데이터로 증명하세요!

최근 실사에서 가장 까다롭게 체크되는 부분은

"PDE 산출 보고서의 전문성"입니다.

단순히 문헌 값을 베껴 쓰는 것이 아니라,

전문 독성학자(Toxicologist)의 서명이 포함된 보고서를 요구하는 추세입니다.

또한, TOC(총유기탄소) 분석법을 사용할 경우,

해당 API가 TOC로 충분히 검출되는지에 대한

Oxidation Efficiency(산화 효율) 데이터도 챙겨두시는 것이 실사 대응에 유리합니다.

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