정제수(PW) 및 주사용수(WFI)
설계 원리와 적격성평가 심화
제약 공정에서 가장 많이 사용되는 원료이자 유틸리티인
제약용수 시스템의 기술적 이해와 밸리데이션
제약용수는 의약품 제조에 사용되는 가장 기본적이고 비중이 큰 원료(Raw Material)입니다. 약품의 용매, 기계의 세척(CIP), 제형의 구성 성분 등 모든 단계에 사용되므로 수질의 오염은 즉시 전 로트(Lot)의 품질 실패로 이어집니다.
제약용수의 주요 등급 분류
| 분류 | 영문 명칭 | 주요 용도 및 특징 |
|---|---|---|
| 상수 | Potable Water / Drinking Water | 초기 세척, 제약용수 제조를 위한 원수(Source Water). 음용수 기준 충족 필수. |
| 정제수 | PW (Purified Water) | 비무균 제제(내복약, 외용제)의 제조, 장비의 초기 세척. 이온 및 유기물이 고도로 제거된 상태. |
| 주사용수 | WFI (Water For Injection) | 무균 제제(주사제, 백신 등)의 제조, 최종 세척. 고도의 무균성 및 엔도톡신(발열성 물질) 제거가 완벽히 이루어진 최고 등급 용수. |
상수(원수)에 포함된 큰 입자, 염소, 경도 물질을 제거하여 후단 핵심 필터인 역삼투압(RO) 막의 손상을 방지하는 단계입니다.
주요 전처리 구성품
- Multimedia Filter (다층여과기): 모래, 안트라사이트 등을 다층으로 적재하여 물속의 탁도 및 부유물질(SS)을 1차적으로 걸러냅니다.
- Water Softener (연수기): 원수 속의 칼슘(Ca²⁺), 마그네슘(Mg²⁺) 등 경도 성분을 나트륨(Na⁺) 이온으로 치환합니다. RO 멤브레인에 스케일(Scale)이 고착되는 것을 막는 필수 설비입니다.
- Activated Carbon Filter (활성탄 여과기): 미세한 기공을 통해 물속의 유리 잔류 염소(Free Chlorine)와 유기물을 흡착 제거합니다. 염소는 RO 멤브레인을 파괴하는 주원인이므로 반드시 제거해야 합니다.
핵심 여과 기술: 역삼투 (Reverse Osmosis, RO)
정제수 제조의 심장부입니다. 반투막을 겹겹이 말아놓은 필터에 고압의 펌프로 물을 밀어 넣어, 순수한 물 분자만 통과시키고 이온, 미생물, 유기물의 95~99%를 농축수(Reject)로 배출합니다.
RO를 통과한 물은 이미 깨끗하지만, 제약용수 전도도 규격을 완벽히 맞추고(PW) 나아가 주사용수(WFI) 등급으로 만들기 위해 추가 정제가 필요합니다.
전기탈이온 장치 (EDI, Electrodeionization)
기존의 이온교환수지(Mixed Bed)를 대체하는 최신 설비입니다. 직류 전기를 가하여 RO 통과수 내에 미세하게 남은 이온들을 양극(+)과 음극(-)으로 끌어당겨 제거합니다. 화학 약품(산/알칼리)을 사용한 재생 공정이 필요 없이 연속적으로 순수를 생산할 수 있는 것이 가장 큰 장점입니다.
다중효용 증류기 (Multi-Effect Still) - WFI 제조
과거 WFI는 오직 '증류(Distillation)' 방식으로만 제조하도록 법으로 규정되었습니다. 다중효용 증류기는 증기를 발생시킨 후, 그 잠열을 다음 단(Effect)의 열원으로 재사용하여 에너지를 절감하며 초고순도, 무균, 무엔도톡신 상태의 주사용수를 만듭니다.
- 엔도톡신 완벽 제거: 증발 과정에서 원수 속의 엔도톡신은 증기에 묻어가지 못하고 하단으로 농축되어 배출(Blow-down)됩니다.
생산된 제약용수는 멈춰있는 순간부터 미생물이 증식(Biofilm 형성)합니다. 따라서 제약용수는 사용처(Point of Use)를 거쳐 다시 탱크로 돌아오는 지속적인 순환 루프(Loop) 방식으로 설계됩니다.
저장 및 분배 시스템의 핵심 설계 원리
| 설계 요소 | 목적 및 원리 |
|---|---|
| 지속 순환 (Continuous Flow) | 배관 내 유속을 항상 난류(Turbulent Flow, 통상 > 1~1.2 m/s 이상)로 유지하여 배관 내벽에 미생물이 부착되어 바이오필름을 형성하는 것을 방지. |
| Dead Leg 규정 (3D/2D Rule) | 물이 정체되는 맹장관(Dead Leg) 길이를 주배관 직경의 3배(최근 설계는 2배 이하) 이내로 극단적으로 짧게 설계하여 정체수(Stagnant water) 발생 차단. |
| 고온 유지 (Hot Loop) | WFI의 경우 루프 온도를 항시 70~80℃ 고온으로 유지하여 미생물 증식을 열적(Thermal)으로 원천 차단. (PW는 오존(O3)이나 자외선(UV) 시스템 활용) |
GMP 실사에서 수처리시설은 항상 첫 번째 타겟입니다. 가이드라인은 설비의 물리적 구조와 미생물 통제를 엄격히 다룹니다.
약전(Pharmacopeia)은 수질의 최종 규격을 정의하며, 엔지니어링 가이드는 이를 어떻게 구현할지 설명합니다.
수처리 시스템이 GMP 가이드라인에 맞게 설치되고 운영되는지 공식적으로 문서화하여 증명하는 과정입니다.
| 단계 | 개념 | 주요 검증 항목 |
|---|---|---|
| IQ (설치) |
설계 도면(P&ID)과 실제 설치 상태가 일치하는지 확인 | 배관 재질(SUS 316L), 내면 조도(Ra 0.4㎛), 데드레그 검사, 내시경(Borescope) 용접부위 검사, 계측기 교정 확인 |
| OQ (운전) |
설비가 설계된 범위 내에서 정상 작동하는지 빈 부하/동적 부하 상태 확인 | 펌프 회전수 및 유속 테스트, 알람/인터락(Interlock) 테스트, TOC/전도도 센서 작동, 재생/살균 사이클 운전 |
| PQ (성능) |
실제 가동 환경에서 장기간(Phase 1~3, 약 1년) 수질이 규격 내에 들어오는지 확인 | 전 사용처(POU) 매일 채수 및 미생물/이화학 테스트, 계절적 요인(Phase 3) 분석 |
수질의 순도와 시스템의 물리적 역학을 검증하는 필수 테스트입니다.
1. 전도도 테스트 (Conductivity, USP <645>)
- 목적: 물속에 남아있는 이온성 불순물의 총량을 측정하여 순도를 증명합니다.
- 방법: 교정된 In-line 센서를 통해 온도 보상된 전도도(WFI의 경우 100℃ 기준이나 상온으로 환산)를 실시간 모니터링합니다.
- 기준: 통상 25℃ 기준 1.3 µS/cm 이하.
2. 총유기탄소 테스트 (TOC, USP <643>)
- 목적: 물속의 비이온성 유기물(탄소 화합물, 미생물 사체 등)의 오염 정도를 측정합니다.
- 방법: 자외선(UV) 또는 화학적 산화 방식으로 유기탄소를 이산화탄소로 산화시킨 후 전도도 변화를 감지하여 TOC 값으로 변환합니다.
- 기준: 500 ppb (0.50 mg/L) 이하.
3. 배관 유속 및 난류 테스트 (Flow Rate & Velocity)
- 목적: 루프 배관 내 물의 흐름이 정체되지 않고 바이오필름 생성을 억제할 수 있는 충분한 난류인지 확인합니다.
- 방법: 복귀 배관(Return line)의 유량계(Flowmeter) 값을 읽고 배관 단면적으로 나누어 유속(m/s)을 계산합니다.
- 기준: 최소 1.0 m/s ~ 1.5 m/s 이상 확보.
1. 총 호기성 미생물 수 (Bioburden / Microbial Limit)
- 목적: 시스템 내 살아있는 미생물의 증식 여부를 확인합니다.
- 방법: 멤브레인 필터법. 일정량(100mL 이상)의 물을 여과하여 R2A 배지에 올려 배양(보통 5일 이상, 30~35℃) 후 군락(CFU)을 계수합니다.
- 기준: 정제수(100 CFU/mL 이하), 주사용수(10 CFU/100mL 이하).
2. 엔도톡신 테스트 (Endotoxin / LAL Test) - WFI 전용
- 목적: 그람음성균 세포벽의 독소 성분(발열성 물질)을 검출합니다. 인체 투여 시 쇼크를 일으키므로 매우 중요합니다.
- 방법: 투구게 혈액 추출물(LAL)과 샘플을 반응시켜 겔 형성, 탁도 변화, 혹은 발색 반응을 광학적으로 측정합니다.
- 기준: 0.25 EU/mL 미만.
요약: GCAT Validation 핵심 철학
제약용수는 화학적으로 깨끗한 것을 넘어, "미생물적으로 완벽히 통제되는 동적인 환경"을 유지하는 것이 핵심입니다. 설계 단계의 Dead Leg 제거, 적격성평가 단계에서의 유속 검증, 그리고 엄격한 PQ 샘플링을 통한 장기 데이터 축적만이 Audit에서 자유로워지는 유일한 길입니다.
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