PHARMACEUTICAL WATER · PURE STEAM · GMP VALIDATION
제약용수 WFI·PW·청정증기 완벽 가이드: 약전 수질 기준, 루프 설계, 3단계 PQ와 TOC·미생물 OOS 관리
제약·바이오 QA, QC 미생물실·물질분석팀, 유틸리티 엔지니어와 밸리데이션 담당자를 위한 실무 해설. 정제수·주사용수·청정증기의 품질 기준을 구분하고, 위생적 배관 설계부터 Phase 1·2·3 PQ, 바이오필름 예방과 CAPA까지 사내 프로토콜·SOP 작성 관점으로 정리한다.
1. 제약용수의 출발점: 사용 목적과 적용 약전부터 정한다
1.1 PW·WFI·Pure Steam은 용도에 따라 선택한다
정제수(PW, Purified Water)는 비경구 제제 외의 제조와 세척 등 다양한 공정에 사용한다. 주사용수(WFI, Water for Injection)는 주사제 제조 등 엔도톡신과 미생물 위험이 특히 중요한 용도에 사용한다. 실제 용수 등급은 제형·투여경로·공정 단계·허가사항과 적용 약전에 맞춰 결정한다.
세척에는 “모든 단계에서 무조건 WFI” 또는 “최종 헹굼은 언제나 PW” 같은 단일 규칙을 적용하지 않는다. 제품 접촉 여부, 다음 단계의 멸균·탈발열, 세척 후 잔류수와 공정 위험을 고려한다. 사용점별 용수 등급과 선정 근거를 등록하면 설계·검증·운영 기준이 일치하기 쉽다.
| 구분 | 주요 관리 목적 | 혼동하기 쉬운 부분 |
|---|---|---|
| 벌크 PW | 정의한 화학적 순도와 사용 목적에 적합한 미생물 품질 | 분석실 초순수와 동일 개념이 아니며, 낮은 전도도만으로 적합성을 보장하지 않음 |
| 벌크 WFI | 주사제 등 관련 공정의 화학·미생물·엔도톡신 위험 관리 | 포장·멸균된 최종제품인 멸균주사용수와 구분 |
| Pure Steam | 직접 접촉 시 오염 잔류 방지 및 멸균에 적합한 열전달 | 응축수 순도와 건조도·비응축성 가스·과열도를 구분 |
| Plant Steam | 비접촉 가열 등 설계된 산업용 목적 | 보일러 약품·배관 잔류물이 있어 직접 접촉용으로 자동 전용할 수 없음 |
1.2 규격 매트릭스에 판본과 시행일을 기록한다
설계 문서에는 적용 시장, 약전 각조, 시험법, 사용 형태와 유효일을 명시한다. “USP·EP·KP 모두 만족”이라는 선언만으로는 시험법 차이와 판정 조건을 설명하기 어렵다. 실제로 충족할 항목과 절차를 시험별로 대조해야 한다.
KP는 2026년 제13개정 전부개정고시가 공개되었다. Ph. Eur.는 12판 온라인 체계로 전환되었다. USP의 공개 DOI에는 정식 본문 미리보기와 개정 제안이 함께 나타날 수 있으므로, ‘BRIEFING’이나 제안 문서를 곧바로 현행 의무로 사용하지 않는다.
기준표의 확인 범위: 아래 KP 수치는 식약처 제2026-44호 공식 각조 원문을 대조했다. USP·Ph. Eur.는 공식 공개자료로 확인한 핵심 기준과 시험 구조를 제시하며, 구독본 전체의 최신 변경·정오표까지 모두 열람했다는 뜻은 아니다. 승인용 프로토콜에는 회사가 보유한 해당 시점 유효판을 최종 대조해 판본·시행일을 확정한다.
출처: 식약처 KP 전부개정고시, EDQM 12판 플랫폼 안내, EMA 용수 품질 가이드, Sections 4–5.
2. USP·유럽약전·대한민국약전 품질 기준 비교
2.1 화학 규격과 미생물 관리값의 성격을 구분한다
약전 각조의 시험 규격, 제조 과정에서의 관리 권고, 정보성 챕터의 행동수준과 회사가 승인한 사용 적합성 기준은 성격이 다르다. 숫자가 같더라도 근거와 적용 형태가 다를 수 있다. 사내 규격서에는 ‘약전 규격’, ‘운영 경보’, ‘운영 행동’, ‘사용 부적합 기준’을 구분해 적는다.
| 적용 문서 | TOC | 전도도·전도율 | 엔도톡신 |
|---|---|---|---|
| USP PW 각조 및 <643>, <645> |
0.50 mg C/L 표준액에 근거한 <643> 한도 반응으로 판정 | 25℃ Stage 1: 1.3 μS/cm 이하 필요 시 후속 단계 적용 |
일반 벌크 PW에 WFI와 같은 일률적 각조 한도로 부여하지 않음 |
| USP WFI 각조 및 <643>, <645>, <85> |
<643> 적합 | <645> 적합 25℃ Stage 1 값은 PW와 동일 |
0.25 EU/mL 미만을 기준으로 각조 확인 |
| Ph. Eur. PW 0008 |
0.50 mg/L 이하 2.2.44 관련 절차 확인 |
각조 온도표 적용 대표값: 20℃ 4.3, 25℃ 5.1 μS/cm |
투석액 제조 등 각조가 지정한 용도에서 추가 적용 |
| Ph. Eur. WFI 0169 |
0.50 mg/L 수준의 각조 한도 및 시험법 확인 | 2.2.38의 해당 절차 25℃ 초기 단계 대표값: 1.3 μS/cm |
0.25 IU/mL 미만 |
| KP 제13개정 정제수 별표 4 각조 |
0.50 mg/L 이하 | 각조 방법으로 25℃에서 2.1 μS/cm 이하 | 해당 벌크 각조에 WFI와 같은 수치 미기재 |
| KP 제13개정 주사용수 별표 4 각조 |
0.50 mg/L 이하 | 각조 방법으로 25℃에서 2.1 μS/cm 이하 | 0.25 EU/mL 미만 |
단위 주의: TOC는 탄소량 기준이다. 0.50 mg C/L = 500 μg C/L이며 수계에서 흔히 500 ppb로 표현한다. 전도도는 반드시 온도와 절차를 함께 기록한다. EU와 IU는 엔도톡신 단위 표기이며 mg/L로 단순 환산하지 않는다.
근거: USP <643>, USP <645>, USP Water FAQ Q8, EDQM Ph. Eur. 12.3 개정 설명, KP 제13개정 별표 4.
2.2 PW 100 CFU/mL, WFI 10 CFU/100 mL의 의미
USP는 PW·WFI 각조에 미생물 수치 규격을 직접 넣지 않고, 정보성 챕터 <1231>과 사용 적합성 관리로 연결한다. 공식 FAQ는 PW 100 CFU/mL, WFI 10 CFU/100 mL를 초과하는 수준의 부적합성과 조사 필요성을 설명한다. 따라서 ‘각조에 숫자가 없으니 미생물을 관리하지 않아도 된다’는 해석은 맞지 않는다.
| 구분 | 대표 관리값 | 해석 |
|---|---|---|
| USP PW | 100 CFU/mL | <1231> 관련 행동수준. 공정별로 더 낮은 경보·행동기준 검토 |
| USP WFI | 10 CFU/100 mL | PW와 분모가 다름. 동일 숫자나 CFU/mL로 혼동 금지 |
| Ph. Eur. PW·WFI | PW 100 CFU/mL, WFI 10 CFU/100 mL가 대표 관리수준 | 각조의 제조·모니터링 문맥과 유효판의 배양조건을 함께 확인 |
| KP 벌크 정제수·주사용수 | 확인한 해당 각조에 수치 미기재 | 별도의 승인된 GMP 미생물 관리기준 필요 |
| KP 정제수(기밀용기 내) | 총호기성미생물수 100 CFU/mL 이하 | 벌크 정제수와 다른 각조. 루프 용수 규격과 구분 |
출처: USP Water FAQ Q1·Q18, KP 별표 4, 정제수·정제수(기밀용기 내)·주사용수. Ph. Eur. 수치의 최종 규정 문구·방법은 유효판 0008·0169의 제조 항목에서 확인한다.
2.3 청정증기 규격은 별도 구조로 작성한다
USP에는 Pure Steam 각조가 있다. 유럽 GMP 적용에서 직접 멸균용 증기의 응축수는 관련 약전 WFI 기준과 연결하며, 응축수 미생물 시험은 의무가 아니라고 Annex 1 §6.17에 명시되어 있다. 이를 PW·WFI·Pure Steam 세 칸 모두에 같은 미생물 한도를 복사하는 방식으로 바꾸지 않는다.
KP에서 확인한 PW·WFI 각조와 별개로, 본문에서는 ‘청정증기 독립 각조에 WFI와 동일한 모든 수치가 있다’고 주장하지 않는다. 사내 청정증기 규격은 적용 USP 각조, 제품 접촉과 멸균 목적, EU GMP 요건 및 검증된 물리적 품질을 연결하여 작성한다.
수치가 같아도 시험이 같은 것은 아니다. KP의 2.1 μS/cm와 USP Stage 2의 2.1 μS/cm를 동일 시험으로 자동 치환하지 않는다. Ph. Eur. PW의 5.1 μS/cm를 WFI나 USP PW에 적용해서도 안 된다. 포장된 멸균 용수의 허용값을 벌크 루프의 허용값으로 사용하는 것도 피해야 한다.
3. 전도도·TOC·엔도톡신: 시험 결과를 정확히 해석하는 방법
3.1 전도도는 온도와 CO₂의 영향을 받는다
전도도는 이온성 불순물에 민감하지만 미생물 수나 엔도톡신의 직접 지표가 아니다. 고순도 용수는 공기 중 CO₂ 흡수와 용기에서의 용출에 의해서도 값이 변할 수 있다. 온라인과 실험실 결과가 다르면 채취·보관·측정 조건을 함께 검토한다.
USP <645>의 초기 단계는 실제 온도의 비보상 측정값과 온도별 한도를 비교하는 구조다. 25℃의 1.3 μS/cm를 80℃ 측정값에 그대로 적용하거나, 일반 염 용액용 온도보상값으로 약전 적합성을 판단하지 않는다.
초기 단계의 한도 초과는 승인된 후속 단계로 이어질 수 있다. 이것과 온라인 경보·자동 우회 기능의 대응은 별개다. 후속 단계 적합 여부와 상관없이 사내 경보가 발생한 원인 및 공정 영향은 절차에 따라 평가한다.
3.2 KP 전도율은 각조의 평형화 절차를 따른다
KP 제13개정 벌크 정제수·주사용수 각조는 검체를 25±1℃로 조절하고 교반하면서, 5분마다의 변화가 0.1 μS/cm 이하가 되는 때의 값을 사용하는 절차를 제시한다. 이 방식에서 2.1 μS/cm 이하인지 판정한다.
KP 일반시험법 61번의 일반적인 전도율 측정 설명과 해당 용수 각조의 구체적 판정 절차를 함께 검토한다. 사내 계측기 화면의 보상값·비보상값, 온도, 결과 단위와 시험기록 양식이 일치하도록 설정한다.
3.3 TOC 500 ppb는 사용한 표준·반응과 연결한다
USP <643>의 벌크 용수 판정은 단순히 기기 숫자가 500 이하인지를 보는 설명보다 정교하다. 0.50 mg C/L 표준액의 반응에서 시약수 반응을 보정한 한도 반응과 검액 반응을 비교하는 구조를 이해해야 한다. 시스템적합성과 표준품 관리가 결과의 전제다.
온라인 분석기는 측정 지연, 샘플 유량, 시료 라인 오염, 기포와 유지보수 상태를 검토한다. 실험실 분석은 용기 블랭크, 세척 잔류, 운송·보관시간과 검체 균질성을 관리한다. 표준액 농도와 결과는 ‘탄소로서’인지 명시한다.
영문 원문 — USP <643>, Introduction:
“A TOC measurement is not a replacement test for endotoxin or microbiological control.”
한글 번역: TOC 측정은 엔도톡신 또는 미생물 관리를 대체하는 시험이 아니다.
출처: USP <643> 공식 공개 원문.
3.4 엔도톡신은 생균수와 별도로 평가한다
미생물이 사멸하거나 배양되지 않는 상태라도 엔도톡신이 남을 수 있다. 일반적인 고온 위생처리를 탈발열과 동일하게 설명하지 않는다. 수계의 미생물 증식을 억제하고, 발생한 엔도톡신이 다음 단계로 전달되는 경로를 관리해야 한다.
시험에서는 검체 용기, 블랭크, 간섭·회수, 희석과 정량·검출 범위를 확인한다. LAL 또는 재조합 시약을 선택할 때에는 적용 약전에서 해당 방법이 공식적으로 허용되는 위치와 제품·검체 적합성 요건을 확인한다. 새로운 챕터가 발표되었다는 사실만으로 모든 각조에서 자동 대체 가능한 것은 아니다.
3.5 경보와 부적합 판정의 차이를 기록한다
온라인 TOC 상승이나 전도도 경보는 즉시 공정 통제에 활용하고, 최종 적합성은 승인된 시험절차에 따라 판단한다. SOP에는 경보 인지, 사용 제한·우회, 확인시험, 배치 추적과 QA 판단을 분리해 적는다.
경보가 많다는 이유로 한도를 올리거나, 실험실 결과가 낮다는 이유만으로 온라인 이상을 삭제하지 않는다. 두 측정의 시점·대표성·계측 상태를 확인해야 한다.
4. 루프 설계: Dead-leg, 3D, 배수성과 실제 순환 검증
4.1 루프는 모든 사용 조건에서 위생적으로 작동해야 한다
제약용수 루프는 생성기, 저장탱크, 순환펌프, 공급·리턴 배관과 사용점이 함께 작동하는 시스템이다. 정지 상태의 도면만이 아니라 최소·최대 수요, 동시 취수, 야간·주말, 냉각·재가열과 위생처리 조건을 평가한다.
생산량을 과대 선정해 탱크 체류시간이 길어지거나 배관을 과대 선정해 저유량 구간이 생기지 않도록 한다. 반대로 최대 취수 시 압력·리턴 유량이 부족하면 사용점과 루프의 통제가 약해질 수 있다.
4.2 ‘3D 법칙’의 올바른 적용
3D는 분기관의 길이 L을 기준 직경 D와 비교하는 설계 기준으로 흔히 사용된다. 그러나 USP·Ph. Eur.·KP가 모든 배관에서 공통으로 ‘3D 이내면 적합’이라고 선언한 규칙은 아니다. 숫자와 함께 적용 기준의 판본, 측정 시작·종료점, 밸브 밀봉면과 기준 내경을 정의해야 한다.
예시 내부 기준: L / D ≤ 3
단, L의 측정 위치·D의 정의·밸브 구조와 위생처리 도달성을 별도 명시
짧은 분기라도 가스 포켓·응축수·미사용 밸브 뒤쪽에 정체가 있으면 문제가 될 수 있다. 반대로 길이 비율만으로 위험을 설명하기 어려운 구조는 유동, 배수, 온도·소독제 도달과 운전 방식으로 평가한다. 적용 중인 위생 설계 표준이 더 엄격한 기준을 요구하면 그 기준을 따른다.
WHO TRS 1033 Annex 3 §8.6은 데드레그 최소화와 가능한 구간의 위생적 밸브 설계, 측정·계산을 다룬다. 본문의 3D 식은 측정 개념 설명용이며 WHO의 고정 수치 요구를 인용한 것이 아니다. 출처: WHO 공식 원문.
4.3 유속 1 m/s를 모든 설비의 정답으로 쓰지 않는다
유속은 관경, 온도, 점도와 취수 조건에 따라 평가한다. 난류 형성을 검토할 때 Reynolds 수를 사용할 수 있지만, 주배관이 난류라고 모든 밸브 내부와 분기관이 충분히 교환된다고 볼 수는 없다.
ρ: 밀도 / v: 평균 유속 / D: 배관 내경 / μ: 점도
유량·온도 범위는 OQ와 PQ에서 실제 검증한다. 특히 최대 동시 취수, 펌프 저속, 최소 탱크 수위와 사용점 냉각 시 리턴 구간의 상태를 확인한다. 설계 계산과 현장 계측 결과가 일치하는지 검토한다.
4.4 배수성·재질·용접을 검증 자료로 연결한다
배관 경사는 도면에 표시하는 것뿐 아니라 실제 설치와 지지 상태, 처짐·저점·밸브 방향에서 확인한다. ‘완전 배수’가 필요한 구간과 운전 중 항상 충수되는 구간을 구분하고, 정지·정비 때의 배수 절차를 정한다.
접액 재질, 표면 마감, 용접 절차·검사, 가스켓, 패시베이션과 세척 기록을 관리한다. 모든 시스템에 같은 조도 숫자를 임의 적용하기보다 재질·살균 방식·부식·세정성에 맞는 승인 사양을 사용한다. 용접 지도와 검사 기록을 사용점·배관 ID에 연결한다.
4.5 놓치기 쉬운 취약 지점
- 탱크 상부: 헤드스페이스, 분사장치, 레벨센서와 벤트 필터의 응축.
- 예비 펌프: 대기 중 갇힌 물, 씰과 전환 시 오염 유입.
- 냉각 서브루프: 저온 유지시간, 사용 후 재가열과 정체.
- 사용 호스: 연결·보관·배수, 사용 전후 관리와 교체.
- 샘플 포트: 밸브 내부 정체와 실제 사용수의 대표성.
- 열교환기: 냉각수 누설, 차압 역전과 누설 식별.
5. 고온 위생처리와 오존·화학 소독의 장단점
5.1 위생처리와 멸균을 구분한다
용수 시스템에서 사용하는 ‘살균’은 미생물 부하를 낮추는 sanitization을 뜻하는 경우가 많다. 모든 미생물·포자를 정해진 수준으로 제거하는 sterilization과 같은 의미로 사용하지 않도록 SOP에서 정의한다.
고온 유지, 주기적 가열과 증기 SIP는 적용 목적·조건이 다르다. 운전 중 미생물 억제와 주기적 위생처리의 역할을 구분하고, 어느 지점에서 어떤 조건이 얼마 동안 확보되는지 검증한다.
| 방식 | 장점 | 주요 한계 | 검증 핵심 |
|---|---|---|---|
| 고온 순환·열적 위생처리 | 잔류 화학물질 부담이 적고 온도·시간으로 감시 가능 | 에너지, 단열, 열팽창, 화상·냉각과 저온 사각지대 | 가장 늦게 가열되는 위치, 접액부·사용점과 유지시간 |
| 오존 | 저온 운전과 결합 가능, 적절한 조건에서 산화성 소독 효과 | 재질 적합성, 전달·분해, 잔류 검출과 사용 전 제거 | 농도·접촉시간·도달성, 파괴장치와 잔류 감시 |
| 기타 화학적 위생처리 | 설비·막 특성에 맞는 방법 선택 가능 | 잔류·세척, 부식·재질과 작업자 취급 | 조제·농도·접촉, 린스 종료와 잔류 시험 |
5.2 고온 시스템은 리턴 온도 하나로 충분하지 않다
탱크·리턴 센서가 목표값에 도달해도 사용점 분기, 호스 연결부, 열교환기와 샘플 밸브가 같은 조건을 받는지 확인해야 한다. 대표 저온점과 비사용 구간을 선정하여 온도 분포와 유지시간을 평가한다.
EU Annex 1 §6.10은 WFI 미생물 억제 방식의 예로 70℃ 초과 연속 순환을 제시한다. 이를 모든 PW·WFI의 유일한 허용 온도나 모든 위생처리의 고정 시간·온도 조합으로 해석하지 않는다. 출처: EU Annex 1.
5.3 오존은 도달성과 제거를 모두 검증한다
오존 발생기의 설정농도만으로 루프 전체의 소독 효과를 설명하기 어렵다. 탱크·리턴·원거리 사용점에서 농도, 접촉시간과 소모를 평가한다. UV 파괴장치가 있는 경우 램프 노화, 유량 변화와 고장 시 잔류 가능성을 시험한다.
제품 사용 전 오존 잔류가 승인된 검출한계 미만으로 감소했는지 확인하는 구조를 마련한다. 단순히 ‘일정 시간 기다렸으므로 안전’이라고 판단하지 않는다. 검출기의 범위·검출한계·교정·고장과 사용 허용 인터록을 함께 관리한다.
관련 설명은 USP Water FAQ Q28에서 확인할 수 있다. 검출한계 자체는 제품 위험과 분석 성능에 맞게 정당화한다.
5.4 위생처리 주기는 실패 후가 아니라 실패 전에 설정한다
소독 직후의 양호한 수질만 확인하면 주기 말기의 재증식을 놓칠 수 있다. PQ에서는 위생처리 직후, 중간과 다음 처리 직전의 자료를 비교하여 승인한 주기 동안 통제가 유지되는지 평가한다.
주기 변경은 미생물 추세, 설비 상태, 생산·정지 패턴과 검증 근거로 판단한다. 미생물 결과가 좋다는 이유로 자동 연장하거나, 반복 양성을 매번 소독만 하고 종결하는 방식은 피한다.
6. PQ 이전의 준비: DQ·IQ·OQ와 시험방법 적합성
6.1 DQ에서 사용 목적과 용량을 확정한다
URS에는 공급수 변동, 생산량, 동시 취수, 요구 수질, 사용점, 저장·순환, 위생처리와 계측·경보를 포함한다. 제품 영향이 큰 항목은 요구사항·위험·설계·검증을 연결한다.
증류와 막 기반 WFI 제조는 모두 공정 전체의 적절성과 제어능력을 평가해야 한다. 특정 기술의 이름만으로 수질이 보증되는 것은 아니다. 전처리, 막 상태, 엔도톡신 장벽과 고장 검출까지 검토한다.
6.2 IQ에서 확보할 자료
- 최종 P&ID, 배관·사용점·샘플링 포트 목록과 흐름 방향.
- 재질·부품·표면 마감·가스켓과 계측기 사양.
- 용접 지도·검사·패시베이션·세척 및 압력시험 기록.
- 경사·배수·Dead-leg와 실제 설치 차이 확인.
- 센서 교정, 소프트웨어·제어 구성과 계정·백업.
- 벤트 필터·열교환기·펌프·배수와 역류 방지 구조.
6.3 OQ는 정상 운전과 실패 조건을 함께 시험한다
최소·최대 수요, 저수위, 펌프·히터·UV·오존 장치의 고장, 전원·통신 중단과 복구를 시험한다. 전도도·TOC·온도·유량·오존 잔류 경보가 실제 사용 차단·우회와 연결되는지 확인한다.
위생처리 사이클은 설정값, 도달·유지·복귀, 미완료 처리와 재개 조건을 확인한다. 정지 후 자동 재가동이 위험한 수질을 바로 사용점으로 보내지 않는지도 평가한다. 실패 기록은 성공 시험으로 덮어쓰지 않는다.
6.4 PQ 개시 전 승인 조건
중요 설치·운전 일탈이 처리되고, 시험법과 샘플링 절차가 준비되어야 한다. 배지·시험용기, 검출범위, 검체 보관시간, 잔류 소독제 중화와 수행자 교육도 확인한다.
운전이 불안정한 상태에서 날짜를 채우기 위해 PQ를 시작하면, 이후 결과의 의미와 단계 완료 기준이 모호해진다. 시작 상태·시작일·구성 기준선을 승인하고 변경 발생 시 재평가 규칙을 미리 정한다.
7. 제약용수 3단계 PQ: Phase 1·2·3의 목적과 완료 기준
7.1 3단계 PQ와 IQ/OQ/PQ는 서로 다른 구분이다
IQ·OQ·PQ는 설치·운전·성능 평가의 구분이고, Phase 1·2·3은 용수 시스템의 성능과 장기 안정성을 확인하는 시간적 접근이다. 회사에 따라 단계 명칭은 다를 수 있으므로 프로토콜에 정의한다.
이 글은 WHO TRS 1033 Annex 3 §11.3의 신규 시스템 접근을 기준으로 설명한다. 모든 약전이 동일한 기간을 직접 규정한다는 뜻은 아니다. 기존 시스템 변경은 변경 위험과 기존 자료에 따라 필요한 범위를 정한다.
| 단계 | 기간·사용 원칙 | 핵심 목적 | 완료 판단 |
|---|---|---|---|
| Phase 1 | 최소 2주 제품 제조에 사용하지 않음 |
집중 시험으로 운전범위·절차·수질과 초기 관리수준 확인 | 필요 자료, SOP·범위 적절성, 중요 일탈 처리 |
| Phase 2 | 추가 최소 2주 수질 근거와 QA 승인하에 제조 사용 가능 |
정해진 SOP로 일관된 운전과 수질 입증 | 일관성·반복성, 일탈·사용조건과 단계 승인 |
| Phase 3 | 세 단계 합계 최소 12개월 승인 조건하에 사용 |
계절·운영·유지보수 변화 속 장기 안정성 확인 | 계절 대표성, 추세·성능 검토, 잔여 위험·운영계획 |
출처: WHO TRS 1033 Annex 3 §11.3, Phase 1–3. Phase 2의 샘플링은 WHO 문서에서 일반적으로 Phase 1과 같게 제시한다. 임의로 대폭 줄이지 않는다.
7.2 Phase 1: 운전 한계와 오염 취약점을 찾는다
원수, 주요 정제 단계, 생성수, 탱크·공급·리턴과 사용점을 연결해 평가한다. 모든 중간 단계에 최종 PW·WFI 규격을 요구하는 것은 아니다. 중간 단계는 해당 처리 기능과 하류 위험에 맞는 수용기준을 정한다.
초기 집중계획으로 전 사용점의 일별 미생물 시험, 대표 지점의 화학·엔도톡신, 온라인 자료의 연속 검토를 설계할 수 있다. 이는 사내 구현 예시이며 모든 항목·모든 지점의 일별 시험이 WHO의 단일 고정표라는 뜻은 아니다.
실제 시험은 위생처리 주기의 말기, 야간·주말 후 재개, 최대·최소 취수와 저사용 지점을 포함하도록 배치한다. 임시 경보·행동수준의 유용성, 샘플링·운전 절차의 재현성을 확인한다.
7.3 Phase 2: 승인된 SOP대로 운전해도 유지되는가?
Phase 1에서 다듬은 절차를 기준으로 정상 조직·교대·유지보수 조건에서 반복성을 평가한다. 엔지니어가 임시로 특별 관리한 상태에서만 적합했다면 일상 운영 가능성이 충분히 입증되지 않을 수 있다.
이 단계에서 제조에 사용하는 경우 QA 승인 조건, 배치 추적과 미생물 결과 지연에 대한 출하 통제를 명시한다. Phase 2 진입만으로 모든 제조·출하가 자동 승인되는 것은 아니다.
7.4 Phase 3: 계절성과 실제 운전 변동을 확인한다
원수의 온도·유기물·소독 방식·공급 변화, 여름철 미생물, 막·UV·수지의 사용 경과와 정비 영향을 관찰한다. Phase 1·2 자료를 근거로 위험 기반 일상계획으로 전환하되, 저사용·원거리·냉각·문제 이력 지점을 유지한다.
수질이 나빠지면 ‘연간 자료 수집 중’이라는 이유로 조치를 미루지 않는다. 일탈 조사와 사용 적합성 판단을 수행하고 추가 검증이나 단계 연장 필요성을 평가한다. 단순히 12개월이 지났다는 이유로 완료 처리하지 않는다.
7.5 단계 전환과 실패 처리 기준을 사전에 정한다
- 필요 샘플·시험의 완료와 누락 처리.
- 규격·행동기준·추세의 적합성과 미해결 일탈.
- 온라인·실험실 결과와 중요 운전변수의 일관성.
- 위생처리 주기, 취수·정지·복구 절차의 유효성.
- 단계 중 변경·수리·재위생처리 시 재평가 범위.
- 제조 사용·제품 보류·출하와 QA 승인 조건.
모든 이상에 무조건 전체 기간을 처음부터 반복하는 것도, 소독 후 양호한 결과만 추가해 통과시키는 것도 타당하지 않을 수 있다. 원인·범위·설계 변경과 기존 자료의 유효성에 근거해 재수행 범위를 결정한다.
8. 샘플링과 일상 관리: 실제 사용수를 대표하도록 설계한다
8.1 공정관리 샘플과 사용 적합성 샘플을 구분한다
위생 처리한 샘플 포트에서 충분히 흘려 채취한 물은 시스템 내부 상태를 보는 데 유용하다. 그러나 생산이 호스를 연결해 바로 사용한다면 그 물이 실제 제품에 전달되는 물을 대표하는지 별도 확인해야 한다.
샘플링 SOP에는 포트 소독, 플러싱 시간·양, 호스 포함 여부, 사용 전 대기와 검체 냉각을 구체화한다. 제조 절차와 다른 특별한 플러싱으로만 양호한 결과를 얻지 않도록 한다.
관련 근거는 USP Water FAQ Q16–17과 WHO §12.5에서 확인할 수 있다.
8.2 일상 샘플링 매트릭스 예시
| 대상 | 관리 방법 예시 | 추가 채취 조건 |
|---|---|---|
| 원수·전처리 | 공급 변화와 처리 기능별 항목·주기 | 수도사업자 통지, 계절·소독 방식 변경 |
| 생성기·탱크·리턴 | 대표 고정 지점과 온라인 추세 | 시작·정지·정비·막·수지 교체 |
| 중요 사용점 | 사용일·제품 위험에 따른 고정 감시 | 장시간 미사용, 호스·냉각기 변경 |
| 기타 사용점 | 정해진 기간에 전 지점이 포함되는 순환계획 | 경보·미생물 이력·새로운 사용 |
| 위생처리 후 | 잔류물·화학·미생물·엔도톡신의 단계별 확인 | 비정상 사이클, 확대 소독과 복구 |
무균제조에 Annex 1을 적용하는 경우 §6.13의 제조 사용일마다 최소 한 개 대표 검체와 정해진 간격의 전 사용점 포괄을 반영한다. 이를 ‘매일 한 점만 채취하면 충분하다’는 뜻으로 축소하지 않는다. WFI 연속 TOC·전도도 관련 위치는 §6.15다. 출처: EU Annex 1.
8.3 미생물 시험법은 검출능력에 맞춰 선택한다
배지, 여과막, 검체량, 배양 온도·기간과 판독을 정의한다. 저영양 수계의 회수와 환경분리균 특성을 검토하고, 적용 약전이 정한 조건을 우선 대조한다. R2A 저온 장기배양과 고영양 배지 단기배양을 근거 없이 동등하게 취급하지 않는다.
예를 들어 WFI를 1 mL만 시험하고 무검출을 ‘10 CFU/100 mL 적합’이라고 단정하기는 어렵다. 시험량·검출한계와 판정 기준이 연결되어야 한다. 원계수, 실제 여과량, 희석과 최종 보고 단위를 보존한다.
8.4 검체 보관시간과 잔류 소독제 영향을 관리한다
시험까지의 대기시간과 온도에 따라 균이 증식하거나 감소할 수 있다. 화학시험과 미생물시험에 같은 용기·보관조건을 일괄 적용하지 않는다. 사내 운송·보관조건에서 결과가 유지되는지 근거를 확보한다.
오존·산화제 잔류가 검체 안에서 계속 미생물을 사멸시키면 낮은 결과가 나올 수 있다. 필요한 중화·잔류 제거와 중화제의 유효성·독성을 검토한다. 검체 병의 오염이나 용출도 대조 검체와 블랭크로 확인한다.
8.5 경보·행동·OOT를 함께 설계한다
Alert는 관리 상태 악화를 조기에 찾는 수준, Action은 조사·조치를 시작하는 수준으로 정의한다. 회사 사용 부적합 기준과의 관계도 명확히 한다. 행동기준이 약전·사용 목적 기준보다 느슨해지지 않도록 한다.
미생물 자료는 0이 많고 비대칭적일 수 있어 평균±표준편차만으로 모든 지점을 평가하기 어렵다. 검출률, 최대값, 연속 검출, 동일 균 반복, 위생처리 후 재발시간을 함께 본다. 지점·방법·분모가 다른 자료는 구분한다.
위생처리 후 재발시간 = 처리 완료부터 정의한 재검출까지의 시간
기준 이내라도 저사용점 반복 검출, 원수 변화 후 TOC 상승, 소독 주기 말기의 증가와 특정 균종 확산은 OOT 평가 대상으로 삼을 수 있다. 규칙의 기간·횟수는 사내 자료로 정하고 예시값을 법정 주기로 표현하지 않는다.
9. 청정증기 Pure Steam: 응축수와 물리적 품질의 이중 관리
9.1 응축수 순도는 발생기와 분배 상태를 함께 반영한다
발생기에서 만든 증기가 사용점까지 전달되는 동안 드롭릿 동반, 배관 부식·잔류, 트랩·배수와 응축수 축적의 영향을 받을 수 있다. 발생기 출구 한 곳의 시험만으로 모든 사용점의 적합성을 설명하지 않는다.
사용 목적에 따라 발생기, 원거리·저사용 지점, 최대 동시 부하와 시동·안정 운전 상태를 선정한다. 응축기·채취 튜브 자체가 TOC·이온·엔도톡신을 더하지 않도록 재질·세척·배경값과 채취 절차를 관리한다.
영문 원문 — EU Annex 1 §6.17:
“microbial testing is not mandatory for steam condensate”
한글 번역: 증기 응축수에 대한 미생물 시험은 의무사항이 아니다.
적용: 직접 멸균용 증기의 응축수는 해당 약전 WFI 품질과 연결해 평가하되, 미생물 시험의 성격을 구분한다. 회사가 추가 시험을 채택했다면 채취 후 오염 가능성과 목적을 정의한다. 출처: Annex 1 §§6.16–6.17.
9.2 응축수 TOC·전도도·엔도톡신 관리
USP Pure Steam 각조의 TOC <643>·전도도 <645>와 해당 엔도톡신 요건을 적용한다. 비경구용 제조·접촉에서는 0.25 EU/mL 미만 수준의 엔도톡신 기준을 관련 각조와 연결해 확인한다. EU 직접 멸균용 증기는 §6.17의 WFI 연결을 반영한다.
응축수는 CO₂와 채취 조건에 따라 전도도 결과가 달라질 수 있다. 초기 단계 초과 시 시험법에 따른 후속 판단과 함께 발생기 캐리오버·급수·배관·채취장치 문제를 평가한다. 여러 사용점의 검체를 합쳐 국소 문제를 희석하지 않는다.
9.3 건조도·비응축성 가스·과열도
응축수가 화학적으로 적합해도 멸균 열전달에 적합한 증기라는 뜻은 아니다. 과도한 수분은 부하 습윤과 배수 문제를, 비응축성 가스는 접촉·열전달 저하를, 과열은 포화증기와 다른 가열 거동을 만들 수 있다.
수용기준은 사용 설비·부하·멸균 목적과 채택한 표준의 유효판·시험 위치·조건을 명시하여 정한다. EN 285 등의 숫자를 시험법·적용범위 없이 모든 청정증기 배관의 약전 한도로 복사하지 않는다. 본 글에서는 확인하지 않은 표준의 세부 조항 번호와 수치를 임의 제시하지 않는다.
9.4 청정증기의 PQ는 용수와 기계적으로 동일하지 않다
초기 집중 확인과 장기 성능 확인이라는 개념은 활용할 수 있다. 그러나 WHO의 벌크 용수 3단계 기간을 청정증기의 모든 사용점에 동일한 법정 의무로 확장하지 않는다.
증기는 사용 부하, 기동·대기·재기동, 동시 사용, 트랩·감압·배수와 연결 설비의 사이클이 중요하다. 응축수 품질과 물리적 품질을 발생·분배·사용점별로 검증하고, 정비·변경·이상에 따른 추가 시험을 정의한다.
10. 바이오필름 예방과 미생물 OOS 원인 분석·CAPA
10.1 바이오필름은 부유균 시험 하나로 배제하기 어렵다
미생물은 표면 부착과 군집 형성, 보호성 기질 생성으로 성장할 수 있다. 이 상태에서 일부가 간헐적으로 떨어져 나오면 수질 결과가 양호와 부적합을 반복할 수 있다. 단발성 음성 결과로 배관 표면의 문제를 배제하지 않는다.
예방은 초기 위생 설계와 전처리 관리에서 시작한다. 활성탄·연수·막 시스템, 탱크·벤트, 가스켓과 사용점의 정체·저온·영양원 유입을 함께 관리한다. 순환만으로 이미 형성된 바이오필름이 제거된다고 가정하지 않는다.
10.2 예방 프로그램의 네 축
- 유입 억제: 원수·전처리, 벤트·씰, 호스·역류와 정비 중 개방 관리.
- 증식 억제: 순환·온도·오존, 체류시간·저사용점과 영양원 관리.
- 주기적 위생처리: 전체 접액부 도달, 주기 말기 평가와 잔류 제거.
- 조기 발견: 지점·균종·재발 패턴, 온라인 신호와 설비 이력의 통합 검토.
10.3 OOS 초기 대응과 증거 보전
원결과, 배지·검체·분리균, 샘플링·배양·판독과 온라인 기록을 보전한다. 사용점·시간·제품·세척 공정을 연결하고 필요한 사용 제한·격리·대체 공급을 결정한다.
안전한 범위에서 조사용 추가 채취를 계획하되 제품 보호를 위해 필요한 봉쇄를 지연하지 않는다. 소독 전후 자료의 목적을 구분하고, 개선 후 음성 결과를 원사건의 무효화로 사용하지 않는다.
시스템·사용점 범위 조사 → 원인·QRM → CAPA·재검증 → 재개·출하 승인
10.4 채취 오류와 시스템 오염을 구분하는 조사
| 가설 | 확인 자료 | 주의할 결론 |
|---|---|---|
| 검체·시험 오염 | 용기·배지·대조, 수행 순서, 다른 검체, 운송·판독 | 가능성만으로 원결과 무효화 금지 |
| 사용점·호스 문제 | 호스 전후·밸브 전후 비교, 보관·배수·사용 이력 | 루프 리턴 적합만으로 사용점 위험 배제 금지 |
| 루프 내 증식 | 여러 지점 분포, 균종·재발, 유량·온도·처리 주기 | 동일 종만으로 동일 오염원 확정 금지 |
| 전처리·막 장벽 실패 | 원수·처리 전후, 압력·차압, 유지보수·교체 | 최종 전도도 적합으로 미생물 위험 배제 금지 |
| 위생처리 사각지대 | 저온점, 농도·시간·도달성, 밸브·예비 펌프 | 발생기 설정값만으로 전체 처리 성공 단정 금지 |
10.5 제품 영향평가는 사용 이후의 시간을 포함한다
미생물 결과가 나온 시점에는 물이 이미 제품·세척에 사용되었을 수 있다. 마지막 적합 검체 하나만으로 영향 시작점을 자동 결정하지 말고 운전·변경·경보와 오염 패턴을 검토한다. 관련 제품, 투여경로, 후속 공정과 엔도톡신 영향을 평가한다.
후속 멸균이 있다고 해서 모든 위험이 제거되는 것은 아니다. 생균 제거와 엔도톡신 제거는 다르며, 세척 후 잔류수·배양 가능성과 제품의 미생물 취약성도 고려한다. 완제품 시험 음성만으로 전체 시스템의 문제를 상쇄하지 않는다.
10.6 CAPA와 재가동은 별도 기준으로 관리한다
위생처리는 즉시 교정일 수 있다. 반복 원인이 데드레그, 저온 분기, 과대 저장이나 미검증 호스에 있다면 설계·절차·검증을 개선해야 한다. 필터를 추가해 최종 결과만 낮추는 방식으로 상류 오염을 숨기지 않는다.
재개 기준에는 원인·범위 평가, 조치 완료, 잔류 화학물질, 수질, 온라인 기능과 필요한 재검증을 포함한다. 시스템의 제한적 사용 재개와 그 물을 사용한 제품 출하는 다른 승인이다.
EU Annex 1 §6.12는 위생처리 후 화학 결과의 사용 전 승인과, 미생물·엔도톡신 결과의 해당 배치 출하 검토 전 확인을 구분한다. 구체적 적용은 승인된 사내 절차와 제품 위험에 맞춰 정한다. 출처: EU Annex 1.
10.7 효과성은 재발 패턴과 실제 운전조건으로 확인한다
CAPA 완료 후에는 문제 지점, 같은 구조의 다른 지점, 주기 말기와 저사용 조건을 포함해 확인한다. 반복 양성의 간격이 길었던 시스템에서 소독 직후 며칠 음성만으로 효과성을 종결하기는 어렵다.
완전한 원인이 확인되지 않았다면 불확실성을 남기고 보완 통제·추가 감시·설계 개선 기한을 승인한다. ‘작업자 재교육’만으로 기술적 오염 경로를 모두 해결했다고 결론 내리지 않는다.
11. 사내 밸리데이션 프로토콜과 수질 관리 SOP 작성
11.1 PQ 프로토콜 권장 목차
- 목적·범위·시스템 경계와 사용 목적.
- 적용 약전·가이드·판본과 규격 매트릭스.
- 설비·사용점·샘플링 지점·도면과 위험평가.
- IQ/OQ 완료·계측·시험법·교육 등 선행조건.
- Phase 1·2·3의 기간·운전조건·샘플링 계획.
- 화학·미생물·엔도톡신·잔류물 시험과 판정.
- 온라인 기록·경보·자료 누락 검토.
- 단계 전환·제조 사용·제품 출하 승인 조건.
- 일탈·변경·재시험·재검증과 누락 처리.
- 추세·계절·성능 평가와 최종 보고서.
11.2 프로토콜에 사용할 수 있는 문장 예시
다음 문장은 회사 검토·승인을 거쳐 조정할 초안이다.
사용수 대표성: 사용 적합성 평가 검체는 제조에서 사용하는 호스, 플러싱 및 취수 조건을 대표하도록 채취한다. 시스템 내부 상태 확인용 검체는 별도 목적과 방법으로 구분한다.
단계 전환: 단계별 필수 자료, 운전 일관성, 수질 적합성과 일탈 처리 상태를 검토하여 QA가 전환을 승인한다. 예정 기간의 경과만으로 단계를 완료하지 않는다.
이상 처리: 규격 또는 승인된 행동기준을 벗어난 결과는 원자료를 보존하고 시험·채취·설비·운영과 제품 영향을 평가한다. 추가 적합 결과만으로 최초 결과를 무효화하지 않는다.
위생처리: 승인한 방법의 온도 또는 농도, 접촉시간, 도달성 및 복귀 조건을 유지한다. 사용 재개와 제품 출하에 필요한 확인·승인 조건을 구분한다.
11.3 운영 SOP에 빠지기 쉬운 항목
- 정상·비정상·정지·휴일·장기 미사용 후 재가동.
- 생산·위생처리 모드와 사용점 잠금·허용 표시.
- 온라인 경보와 결과 지연 중 용수·제품 상태 관리.
- 호스·샘플 밸브·벤트 필터·예비 펌프 관리.
- 검체의 목적·채취·보관·운송·시험시간.
- 미채취·시험 무효·계측기 고장과 자료 누락.
- 잔류 오존·소독제와 린스 종료 판정.
- 전도도 단계 판정·온도보상·TOC 시스템적합성.
- 균 동정·분리균 보존과 반복 검출 조사.
- 변경·정비 후 평가와 주기적 시스템 검토.
11.4 최종 보고서에는 적합 결과 외의 한계도 남긴다
단계별 수행기간, 시스템 구성, 생산·계절 범위, 샘플·시험 완료, 결과·추세, 일탈·변경과 잔여 위험을 기록한다. 미사용점·누락 검체·미검증 운전조건을 조용히 제외하지 않는다.
일상 샘플링과 경보·행동수준의 최종 근거, 위생처리 주기와 정비·재검증 조건을 명시한다. 프로토콜과 운영 SOP가 서로 다른 주기·기준을 갖지 않도록 인계한다.
12. 현장 사례와 자주 묻는 질문
사례 1. 리턴은 적합하지만 특정 호스 사용점에서 반복 검출
루프 내부와 실제 전달수를 구분해 채취한다. 호스 전후, 보관·배수·연결·플러싱을 비교하고 제품 사용을 추적한다. 루프 전체를 반복 소독하기 전에 국소 경로와 다른 동일 구조의 사용점을 평가한다.
사례 2. TOC·전도도는 정상인데 미생물만 증가
화학 지표는 미생물 적합성을 대신하지 않는다. 저사용·저온·위생처리 주기 말기와 분리균·정비 이력을 연결한다. 온라인 센서 정상만으로 시험 오류를 확정하지 않는다.
사례 3. 오존 시스템에서 미생물은 낮지만 사용 전 잔류 검출
사용 적합성의 다른 실패다. 오존 파괴·검출·유량·인터록을 확인하고 관련 제품을 평가한다. ‘소독 효과가 좋다’는 이유로 잔류 문제를 수용하지 않는다.
Q1. WFI는 반드시 증류로만 만들어야 하는가?
그렇게 일반화할 수 없다. 적용 약전과 허용 제조 방식, 막 기반 공정의 동등성과 미생물·엔도톡신 통제를 확인해야 한다. 과거 자료의 증류 전용 설명을 현행 기준처럼 사용하지 않는다.
Q2. 전도도 1.3과 2.1 μS/cm 중 무엇이 맞는가?
약전·시험 단계·온도·측정 절차에 따라 다르다. USP 25℃ Stage 1과 KP 각조 평형화 방식의 값을 비교 없이 교체하지 않는다.
Q3. Phase 1·2는 반드시 각각 4주인가?
WHO TRS 1033 §11.3은 각각 최소 2주를 제시한다. 더 긴 기간은 위험·자료·사내 절차에 따라 선택할 수 있으나 보편적 고정 규정이라고 설명하지 않는다.
Q4. Phase 3는 반드시 추가 1년인가?
해당 WHO 문서는 세 단계 합계가 최소 12개월을 포괄하도록 설명한다. 별도 기간을 적용하는 회사는 채택 근거를 명시한다.
Q5. Dead-leg가 3D 이내이면 항상 적합한가?
아니다. 측정 정의, 밸브 구조, 유체 교환·배수·위생처리 도달성과 적용 설계 표준을 함께 확인해야 한다.
Q6. 청정증기 응축수도 WFI와 같은 미생물 시험이 의무인가?
EU Annex 1 §6.17은 응축수 미생물 시험이 의무가 아니라고 명시한다. 화학·엔도톡신 및 물리적 증기품질과 구분해 관리한다.
Q7. 미생물 초과 후 재채취가 적합하면 종결 가능한가?
재채취만으로 최초 결과와 제품 영향을 지울 수 없다. 원인·범위·통제 회복·CAPA와 필요한 재검증을 평가해야 한다.
13. 규제·약전 참조: 영문 원문, 한글 번역과 정확한 위치
영문은 공식 공개자료의 짧은 발췌 또는 표제다. 약전 각조에는 숫자형 챕터 번호가 없는 경우가 있어 각조명과 시험 항목을 위치로 표시했다. 본문에서 제안한 표·시험계획·SOP 문장은 규제 원문의 인용과 구분한다.
13.1 USP 약전과 공식 FAQ
| 정확한 위치 | 영문 원문 | 한글 번역·관련 항목 |
|---|---|---|
| General Chapter <643> | Total Organic Carbon | 총유기탄소. Introduction 및 벌크 용수 시험절차 |
| General Chapter <645> | Water Conductivity | 물의 전도도. Bulk Water의 Stage 1·2·3 |
| General Chapter <1231> | Water for Pharmaceutical Purposes | 제약용수. 정보성 관리 지침으로 활용 |
| WFI 각조, Definition | “It contains no added substance.” | 첨가된 물질을 함유하지 않는다. |
| Pure Steam 각조, Definition | “It contains no added substance.” | 첨가된 물질을 함유하지 않는다. |
| Water FAQ Q28 | “below a limit of detection prior to use” | 사용 전에 검출한계 미만으로. 오존 잔류 감소 관련 발췌 |
공식 링크: <643>, <645>, WFI 각조, Pure Steam 각조, Water FAQ. FAQ는 설명자료이며 USP 정식 본문의 공식 해석·대체 문서로 보지 않는다.
FAQ 확인 위치: Q1 미생물 각조 규격의 성격, Q3–7 검체·온라인 시험, Q8–9 TOC 한도 반응·시스템적합성, Q16–18 사용점·행동수준, Q28 오존. 엔도톡신 시험의 기본 참조는 <85>이며 재조합 시약의 적용은 해당 각조와 유효판을 확인한다.
13.2 유럽약전 Ph. Eur.
| 번호 | 영문 원문 표제 | 한글 번역 |
|---|---|---|
| 0008 | Water, purified | 정제수 |
| 0169 | Water for injections | 주사용수 |
| 2.2.44 | Total organic carbon in water for pharmaceutical use | 제약용수 중 총유기탄소 |
| 2.2.38 | Conductivity | 전도도 |
| 2.6.14 | Bacterial endotoxins | 세균성 엔도톡신 |
EDQM의 12.3 개정 설명은 0008 벌크 정제수 TOC의 0.50 mg/L 표기와 2.2.44 방법 A 참조를 설명한다. 엔도톡신 대체방법은 각조와 관련 일반시험법의 현행 연결을 확인한다.
출처: EDQM Ph. Eur. 12.3 개정 설명, Water, purified 항목, EDQM 공식 약전 안내. 전도도 대표값에 대한 공개 참고: EDQM OMCL 문서 Annex 2, Table 1. 이 참고문서의 과거 각조 참조를 현행 본문 전체 확인으로 대신하지 않는다.
13.3 WHO 3단계 검증과 시스템 관리
| 정확한 위치 | 영문 원문 발췌 | 한글 번역 |
|---|---|---|
| §11.3 | “a three-phase approach should be used for validation” | 밸리데이션에는 3단계 접근을 사용해야 한다. |
| §11.3, Phase 1 | “at least two weeks” | 최소 2주 |
| §11.3, Phase 3 | “cover at least 12 months” | 최소 12개월을 포괄한다. |
본문 관련 위치: §3 시스템 원칙, §7 설계·시공, §8 위생처리·바이오버든, §9 탱크, §10 분배, §11.3 Phase 1–3, §12 모니터링, §13 유지보수, §14 검토. 출처: WHO TRS 1033 Annex 3, 2021.
13.4 EU GMP Annex 1
원문 발췌 — §6.9: “Water flow should remain turbulent”
한글 번역: 용수 흐름은 난류 상태를 유지해야 한다.
관련 위치: §§6.7–6.15 용수 설계·운영·위생처리·샘플링, §§6.16–6.17 청정증기. §6.17의 응축수 미생물 시험 문구는 본문 9절에 제시했다.
13.5 대한민국약전 KP 제13개정
| 위치 | 원문 표제·기준 | 적용 메모 |
|---|---|---|
| 별표 4 인쇄면 284쪽 |
정제수 / Purified Water in Bulk TOC 0.50 mg/L 이하 전도율 2.1 μS/cm 이하 |
각조의 25℃ 평형화 절차 적용 |
| 별표 4 인쇄면 289쪽 |
주사용수 / Water for Injection TOC 0.50 mg/L 이하 엔도톡신 0.25 EU/mL 미만 전도율 2.1 μS/cm 이하 |
벌크 주사용수 각조 |
| 별표 5 일반시험법 51 |
유기체탄소시험법 | TOC 장치·측정 관련 일반시험법 |
| 별표 5 일반시험법 61 |
전도율측정법 | 각조의 구체적 시험·판정과 함께 적용 |
| 별표 5 일반시험법 45·18 |
엔도톡신시험법·미생물한도시험법 | 해당 각조·사내 관리 목적과 연결 |
공식 원문: 대한민국약전 전부개정고시 제2026-44호, 2026.6.29.. 첨부된 별표 4·5와 부칙의 시행·적용례를 확인한다. PDF 화면 페이지와 인쇄면 번호는 다를 수 있다.
13.6 참고문헌
- USP. General Chapter <643> Total Organic Carbon; <645> Water Conductivity. 공개 미리보기 및 유효판 대조 대상.
- USP. Water for Injection; Pure Steam. 각조 및 관련 <85>·<643>·<645>.
- USP. FAQs: Water for Pharmaceutical and Analytical Purposes. 관련 Q1, Q3–9, Q16–18, Q28.
- EDQM. Ph. Eur. 12.3 개정 설명. Water, purified 관련 항목. 각조 0008·0169 및 시험법 2.2.38·2.2.44의 유효판과 함께 사용.
- 식품의약품안전처. 대한민국약전 전부개정고시 제2026-44호. 별표 4의 용수 각조, 별표 5 일반시험법.
- WHO. TRS 1033 Annex 3: Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use. 2021. 관련 §§7–14, 특히 §11.3.
- European Commission. EU GMP Annex 1. 2022 개정본, §§6.7–6.17.
- EMA. Guideline on the quality of water for pharmaceutical use. EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, Sections 4–5, 2021년 적용.
활용 안내: 본문의 설계·샘플링·SOP·조사표는 현장 적용 예시다. 승인 문서에는 적용 시장·허가사항·유효 약전·시험법과 실제 시스템 자료를 연결한다. 확인하지 않은 ISPE·ASME·EN 표준의 세부 조항이나 최신 수치를 임의로 인용하지 않았으며, 이를 채택하는 프로젝트는 보유한 정식 판본을 설계 기준에 추가한다.
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