무균제제 GMP · EU GMP Annex 1 · PUPSIT · 멸균여과 · QRM

EU GMP Annex 1 PUPSIT 완벽 가이드: 멸균여과 전 필터 완전성 시험, QRM 정당화와 실무 SOP

무균제제의 최종 멸균여과 공정에서 PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test)을 어떻게 설계하고 운영할까요? 개정 EU GMP Annex 1 Section 8.87의 요구사항부터 여과 시스템 P&ID 검토, 습윤액·압력·홀딩타임 관리, 수행 불가능 시 품질위험평가(QRM), 완전성 시험 실패 조사와 CAPA까지 제약·바이오 현장에 적용할 수 있는 실무 방법을 정리했습니다.

핵심 요약

PUPSIT의 목적: 필터 조립·운반·설치·멸균 과정에서 발생한 손상이나 완전성 저하를 제품 여과 전에 확인합니다. 제품 성분·입자에 의해 손상부가 막혀 post-use 검사에서 놓칠 수 있는 filter flaw masking 위험도 고려합니다.
EU GMP 요구: Annex 1 Section 8.87은 멸균된 필터 조립체의 사용 전 완전성 확인과 여과 후 비파괴 완전성 시험을 제시합니다. 멸균 후 PUPSIT가 공정 제약으로 불가능하면, 철저한 위험평가와 적절한 대체 통제를 통해 위험을 완화하는 대체 접근이 가능합니다.
PUPSIT는 미생물 제거 성능 시험이 아님: 물리적 완전성 시험법은 필터 밸리데이션으로 미생물 보유능과 상관성이 확립되어야 합니다. PUPSIT 결과 하나만으로 여과공정 밸리데이션이나 무균보증을 대신할 수 없습니다.
설계 포인트: 멸균 후 하류측 조작과 시험을 위한 배관·밸브·벤트 경로가 추가되므로 무균 경계, 밸브 순서, 배수·건조, 압력차, 필터 재습윤, 시험 후 제품 투입 전환을 P&ID와 절차서 양쪽에서 검증합니다.
습윤액·시험조건: 제조사 권고 또는 제품을 기준으로 습윤액과 시험값을 설정하고, 해당 필터·제품·온도·압력·시험기 조합에서 검증합니다. 비눗물이나 임의 계면활성제를 넣지 말고, 물·제품 이외의 액체를 사용하면 제품 품질에 미치는 영향을 평가합니다.
실패 대응: 실패 결과를 반복 시험으로 덮지 않습니다. 원자료와 시스템 상태를 보존하고 False Failure 가능성과 실제 필터·조립체 손상을 구분해 조사하며, 제품 격리와 배치 영향평가를 병행합니다.

1. PUPSIT의 정의와 도입 배경

PUPSIT는 Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test의 약자로, 필터를 공정에 설치하고 멸균한 다음 제품을 여과하기 전에 수행하는 사용 전 완전성 시험입니다. 핵심은 “새 필터인가?”만 확인하는 것이 아니라, 실제 공정의 필터 조립체가 설치와 멸균을 거친 뒤에도 검증된 허용 기준을 만족하는지 확인하는 데 있습니다.

무균여과는 열에 민감한 용액 등 최종 용기에서 멸균할 수 없는 제품에 사용됩니다. 필터와 여과공정은 제품의 미생물학적 품질과 무균보증에 직접 연결되므로, 필터 선정·설치·멸균·운전·사용 후 시험·제품 이송을 하나의 검증된 공정으로 관리해야 합니다.

1.1 왜 사용 전에 멸균 후 시험하는가?

필터는 제조사 출하 시 완전성 시험에서 적합했더라도, 운송·보관·포장 개봉·설치·연결·멸균·멸균 후 취급 과정에서 손상될 수 있습니다. 사용 전 시험은 여과를 시작하기 전에 그러한 손상이나 조립체의 누설을 탐지할 수 있는 기회를 제공합니다.

또한 특정 제품의 입자, 점도, 단백질 또는 기타 성분이 필터의 결함부를 부분적으로 막을 수 있습니다. 이 경우 사용 후 완전성 시험에서 결함이 가려져 정상 결과처럼 보일 가능성이 논의되어 왔으며, 이를 filter flaw masking이라고 부릅니다. 제품과 필터 특성에 따라 실제 위험의 크기는 달라지므로 공정별 자료와 과학적 근거로 평가해야 합니다.

1.2 PUPSIT가 추가하는 위험도 함께 평가

시험을 위해 필터 하류측 또는 무균측에 시험 포트, 밸브, 배관, 멸균 벤트, 압력 계기, 배수 경로와 작업자 조작이 추가될 수 있습니다. 시험 장치가 복잡해지면 조립 오류, 잘못된 밸브 순서, 누설, 응축수 잔류, 무균측 오염, 시험 후 부적절한 전환 등 새로운 실패 모드가 생깁니다.

따라서 목적은 “PUPSIT를 수행했다”는 체크표시를 만드는 것이 아닙니다. 사용 전 시험의 검출 이점과 함께 새로 생기는 조작·무균성·제품 품질 위험을 비교해, 시스템이 필터 손상과 오염 위험을 효과적으로 통제하도록 설계하는 것입니다.

개념 구분: PUPSIT는 제품 여과 전 필터 조립체의 물리적 완전성을 확인하는 시험입니다. 박테리아 보유능은 별도의 필터 밸리데이션에서 입증하고, 무균공정의 보증은 시설·설비·공정·작업·환경·모니터링을 포함한 전체 오염관리전략에서 확보해야 합니다.

2. 개정 EU GMP Annex 1 Section 8.87 요구사항 해설

개정 EU GMP Annex 1은 2022년 8월 공개되었으며, 대부분 조항은 2023년 8월 25일부터 적용되었습니다. Annex 1 Section 8.87은 멸균 필터 조립체를 사용 전에 완전성 시험으로 확인하고, 유체 멸균에 사용한 멸균등급 필터를 하우징에서 제거하기 전에 사용 후 비파괴 시험을 수행하도록 규정합니다. 시험 절차는 밸리데이션되어야 하며, 시험 결과와 필터의 미생물 보유능 사이의 상관성이 필터 밸리데이션에서 확립되어야 합니다.

2.1 Section 8.87의 실무적 의미

시험 대상: 제품과 접촉하는 핵심 멸균등급 필터 및 시험 절차에서 정의한 필터 조립체 구성입니다. 필터 단품만이 아니라 하우징·씰·연결부·시험 경로가 시험 결과에 영향을 미치는지 평가합니다.
시험 시점: 필터 준비·설치·멸균이 완료된 후 제품을 통과시키기 전입니다. 멸균 전 출하 성적서나 설치 직후 시험만으로 멸균 후 손상을 확인했다고 볼 수 없습니다.
사용 후 확인: 여과 종료 후 필터를 하우징에서 제거하기 전에 비파괴 완전성 시험을 수행합니다. Post-use 결과는 공정·배치 영향조사에 중요한 정보를 제공합니다.
시험법: Annex 1은 bubble point, diffusive flow, water intrusion, pressure hold 등을 예로 들고 있습니다. 적용 가능한 시험법은 필터 재질·크기·사용 유체·제조사 허용 조건과 공정에 맞춰 선택해야 합니다.
성능 상관성: 정한 물리적 시험 기준이 미생물 보유능을 적절히 나타내는지 필터 밸리데이션 자료로 입증합니다. 제조사 자료를 활용하더라도 사용자의 실제 제품·공정 조건과 일치하는지 평가합니다.
예외적 대체 접근: Annex 1은 멸균 후 PUPSIT가 소량 여과 등 공정 제약으로 항상 가능하지 않을 수 있음을 인정합니다. 이 경우 철저한 QRM과 비완전 필터 위험을 줄이는 적절한 통제를 통해 대체 접근을 정당화해야 합니다.

2.2 위험평가에서 Annex 1이 명시한 고려사항

Section 8.87은 대체 접근의 위험평가에서 다음 사항을 포함하되 이에 국한되지 않는 요소를 고려하도록 합니다.

필터 멸균공정에 대한 심층 지식과 관리: 멸균조건과 취급이 필터 손상을 유발할 가능성을 낮추는지 확인합니다.
공급망 관리: 계약 멸균업체, 운송 방법, 멸균 필터의 포장과 보관이 손상을 방지하도록 관리되는지 검토합니다.
제품 특성: 입자 부담과 제품 성분이 완전성 값에 영향을 미치거나 사용 후 시험에서 결함 탐지를 방해할 가능성을 확인합니다.
전처리·전여과 공정: 최종 멸균 필터 전 단계에서 입자를 줄이고 제품을 명확히 하는 전처리가 실제로 적절한지 확인합니다.

이 목록은 체크박스를 채우면 자동으로 예외가 승인되는 목록이 아닙니다. 각각의 위험 시나리오에 해당하는 제품·공정 자료를 제시하고, 잔여위험을 줄이는 통제와 의사결정을 기록해야 합니다.

2.3 Annex 1 인접 조항도 함께 적용

조항	핵심 주제	PUPSIT 설계·SOP와의 연결
8.79	최종 용기에서 멸균할 수 없는 용액의 멸균여과	멸균등급 필터, 제품 적합성, 공정의 무균 이송을 검토합니다.
8.81–8.82	필터 시스템 구성과 설계	검증된 파라미터, 여과액 무균성 유지, 무균 연결 최소화, 세척·멸균, 사용 전후 인라인 완전성 시험을 고려합니다.
8.83–8.84	여과 밸리데이션과 박테리아 보유 시험	최악조건과 대표 제품 또는 정당화된 대체 제품, 도전균 근거를 포함합니다.
8.85	시험 습윤액과 여과공정 파라미터	습윤액, 전여과 홀딩타임, 필터 컨디셔닝, 최대 여과시간·압력·유량·용량·온도를 설정합니다.
8.86	일상 공정관리	임계 공정 파라미터를 배치기록에 남기고 유의한 이탈을 조사합니다.
8.87	멸균 후 사용 전 및 사용 후 완전성 시험	PUPSIT와 post-use 시험, 시험 밸리데이션, 대체 접근 정당화의 핵심 조항입니다.
8.91–8.92	복수 필터·중복 필터 구성	밸리데이션된 멀티필터 시스템은 하나의 멸균 단위로 보고 모든 필터의 사용 후 시험을 고려합니다. 백업 필터 구성은 조항의 조건에 따라 관리합니다.
8.93	Bioburden 시료 채취	벌크 및 최종 멸균여과 직전 시료와 오염 유입 방지 설계를 검토합니다.
8.94–8.95	필터 사용 기간·캠페인 사용	배치 단위 사용 원칙과 정당화·밸리데이션된 캠페인 예외의 관리 조건을 확인합니다.

요구사항 해석 주의: Section 8.87은 “언제나 예외 없이 수행” 또는 “QRM만 있으면 자유롭게 생략” 중 어느 한쪽으로 단순화할 수 없습니다. PUPSIT가 원칙이며, 공정 제약으로 수행이 불가능한 경우에는 조항이 요구하는 철저한 위험평가와 적절한 대체 통제, Annex 의도에 부합하는 정당화가 필요합니다.

3. PUPSIT와 post-use 시험의 역할

PUPSIT와 post-use integrity test는 서로 대체되는 시험이 아니라 서로 다른 시점의 상태를 확인합니다. 사용 전 시험은 설치·멸균 등 여과 전 준비과정에서 생긴 필터·조립체 손상을 탐지하는 데 목적이 있고, 사용 후 시험은 제품 여과를 거친 뒤 필터 상태를 확인하고 제품 영향조사에 정보를 제공합니다.

항목	PUPSIT	Post-use integrity test
시험 시점	멸균 후, 제품 여과 전	여과 후, 필터를 하우징에서 분리하기 전
주요 질문	설치·준비·멸균 후 필터 조립체가 허용 기준을 충족하는가?	여과 운전 후 필터의 물리적 완전성이 허용 기준에 맞는가?
주요 한계	시험 후 조작·연결·밸브 전환 과정에서 새 손상이나 오염이 생기면 그 상태를 보증하지 못함	제품 입자·성분 등이 결함을 가려 시험값에 영향을 줄 수 있는지 고려해야 함
품질시스템 연결	여과 전 공정 시작 조건, 제품 투입 허가, 무균 경계 확인	배치 검토, 조사·제품 영향평가, 필터 사용 이력 및 다음 작업의 위험관리
둘 다 필요한가?	Annex 1 Section 8.87의 원칙에 따라 사용 전 및 사용 후 시험을 각각 계획합니다. 대체 접근은 PUPSIT가 공정 제약으로 가능하지 않은 경우에 한해 위험평가와 통제로 정당화해야 합니다.

3.1 물리적 완전성 결과가 말해주는 것과 말해주지 않는 것

Bubble point, diffusive flow, water intrusion, pressure hold는 필터의 물리적 특성을 이용한 비파괴 시험법입니다. 설정한 조건에서 적합 결과를 얻었다는 사실은 해당 시험법·필터 조합이 검증된 기준을 만족했음을 뜻합니다. 개별 시험이 제품 전체의 무균성을 직접 증명하거나 모든 잠재 오염 경로를 배제하는 것은 아닙니다.

따라서 필터 밸리데이션에는 제품 또는 과학적으로 정당화된 대체 유체, 최악조건, 미생물 도전시험, 시험 한계, 필터 면적·형식·제조사·멸균 방식·사용조건의 적용범위를 연결해야 합니다. 시험 기준은 제조사 기준을 참고하되 실제 필터·시험기·시험유체·온도 조건에 적용 가능한지 검증합니다.

4. 설비 검토와 P&ID 설계 원칙

PUPSIT 설비 검토는 시험기를 선정하는 것만으로 끝나지 않습니다. 시험 장치가 기존 무균여과 경계와 어떻게 연결되고, 멸균 후 시험·배수·필터 상태 회복·제품 여과 시작까지 어떤 밸브와 작업 순서로 이어지는지 P&ID에서 추적해야 합니다.

4.1 P&ID와 기능설계 검토 항목

경계 표시: 비멸균측, 멸균 필터, 무균측, 시험 경로, 제품 경로, 배출 경로, 멸균 가능한 경계를 색상·범례·태그로 명확히 표시합니다.
필터 조립체 정의: 필터 엘리먼트, 하우징, 개스킷, 클램프, 튜빙, 커넥터, 샘플링·시험 포트를 포함할지 정의합니다.
밸브 식별: 필터 상류·하류 차단, 무균측 격리, 시험액 공급, 가스 공급, 벤트·배수 밸브를 식별하고 정상 위치와 시험 위치를 표로 작성합니다.
시험 경로: 시험압력 도달과 안정화가 가능한지, 막힌 분기나 과도한 용적이 시험 결과에 영향을 미치는지, 시험 후 잔류액 제거가 가능한지 확인합니다.
무균 벤트: 시험으로 필터 하류측 압력을 해제하거나 공기를 배출하는 구조라면 경로에 사용되는 벤트 필터와 연결부의 적절성·멸균성·완전성 관리 방법을 정합니다.
역류 방지: 시험 가스·습윤액·배수·제품이 의도하지 않은 방향으로 흐르지 않도록 밸브 배열과 운전 순서, 필요 시 체크밸브를 검토합니다.
계기·시험기: 압력센서 범위·정확도·교정, 시험기 소프트웨어 설정, 사용자 접근권한, 결과 저장·출력·배치기록 연계를 검토합니다.
배수·건조: 시험액과 응축수가 고이지 않고 제거될 수 있는지, 잔류액이 제품을 희석하거나 품질에 영향을 주지 않는지 확인합니다.
오조작 방지: 개방·폐쇄 상태 표시, 밸브 잠금·인터록, 전환 체크리스트, 잘못된 유로 설정 시 제품 유입 차단 등 위험 저감 방안을 검토합니다.
접근성과 조작: 작업자가 멸균 경계를 훼손하지 않고 조작·확인할 수 있는지, 무균 연결 작업을 최소화할 수 있는지 평가합니다.

4.2 공정 흐름도 예시

아래 흐름은 개념적 예시입니다. 실제 밸브 번호와 조작 순서는 설비 P&ID, 제조사 매뉴얼, 멸균 구성과 검증 결과에 맞춰 작성해야 합니다.

제품 벌크 탱크 → 전처리/프리필터(해당 시) → 최종 멸균등급 필터 상류
최종 필터 설치 및 조립 → 검증된 SIP 또는 사전 멸균 조립체 설치 → 냉각·상태 확인
필터 습윤 및 PUPSIT 시험 경로 연결 → 시험조건·시험결과 확인 → 시험액/기체 제거 또는 검증된 상태로 전환
QA가 승인한 운전 시작 조건 확인 → 제품 여과 → 여과 종료 → post-use 시험 → 배치 영향·결과 검토

시험 장치가 무균측과 접촉하는 경우 연결부가 멸균 상태를 유지하는 방법, 시험 전후 연결 절차, 무균 작업 조건, 작업자 숙련도, 일회용 구성품의 포장 개봉과 조립, 멸균 공정의 적용범위를 검증해야 합니다.

4.3 무균 경계와 오염 위험 차단

시험기, 가스 공급, 튜빙, 샘플 포트 등 필터에 연결되는 구성요소가 공정에 적합하고 멸균 가능한지 확인합니다.
멸균 후 무균측에 연결하는 작업은 가급적 폐쇄형·인라인 구조로 설계하고, 개방 조작이 불가피하면 CCS와 무균작업 절차에서 위험·통제를 정의합니다.
시험 중 외부 공기나 비멸균 시험액이 제품측으로 유입되지 않도록 시험 경계와 차단 순서를 확인합니다.
시험 완료 후 필터가 공정에 투입될 수 있는 상태인지 확인하는 기준을 정합니다. 시험 후 필터의 과도한 건조, 부적절한 역압, 급격한 감압, 진동·충격 등은 공정별로 평가합니다.
시험 경로의 멸균, 배수, 잔류액 제거, 재습윤, 제품 경로로 복귀가 각각 검증되었는지 문서로 연결합니다.

P&ID 검토 산출물: 승인된 P&ID, 시험 밸브 상태표, 무균 경계 도면, 운전 단계도, 위험분석(FMEA/HAZOP 등), 시험기 연결 도면, 알람·인터록 목록, 배수 및 잔류액 평가, 변경·적격성 문서가 하나의 설계 패키지로 추적 가능해야 합니다.

5. 습윤액·압력·홀딩타임·운전 순서 관리

완전성 시험값은 필터의 형식뿐 아니라 습윤액, 온도, 압력, 안정화 시간, 시험기 설정, 배관 용적, 필터 상태의 영향을 받을 수 있습니다. 따라서 SOP에 보편적인 시험 압력이나 단일 홀딩타임을 적어 놓기보다, 실제 필터·제품·장치에서 검증된 범위와 허용 기준을 기재해야 합니다.

5.1 시험 습윤액 관리

Annex 1 Section 8.85는 시험 습윤액을 필터 제조사의 권고 또는 여과할 제품에 근거해 설정하고 적절한 완전성 시험값 규격을 확립하도록 안내합니다. 제품 이외의 액체로 시스템을 세척하거나 시험하면 제품 품질에 부정적 영향을 주지 않도록 적절한 조치를 해야 합니다.

제품 습윤이 가능하고 시험법에 적합한지, 제품 사용량·품질·배치 재작업 위험에 영향이 있는지 평가합니다.
WFI, 정제수, 알코올 혼합액 등 대체 액체를 고려하면 재질·필터 제조사 권고, 잔류량, 건조·플러싱 가능성, 제품 희석·침전·변성·추출물·용출물 영향을 검토합니다.
습윤액의 규격, 조제·보관·사용기한, 용기, 로트, 사용량, 여과·배수 방법과 결과를 기록합니다.
시험값이 습윤액 종류·농도·온도에 따라 달라질 수 있으므로 허용 기준과 시험액 조건을 세트로 관리합니다.
세정용 비눗물이나 검증되지 않은 계면활성제를 완전성 시험 습윤액으로 사용하지 않습니다. 잔류 계면활성제는 제품 품질·필터 표면장력·시험 결과에 영향을 줄 수 있습니다.

5.2 압력과 시험조건

시험 압력과 단계별 유지시간은 시험법, 필터의 공칭 크기·재질·면적, 제조사 허용 조건, 시험기 모델과 공정 밸리데이션에 맞춰 정합니다. 압력이 너무 낮거나 안정화가 충분하지 않으면 부정확한 결과가 나올 수 있고, 압력이 과도하면 필터나 일회용 조립체에 손상을 줄 수 있습니다.

시험기 설정 범위, 압력 램프, 안정화 단계, 데이터 수집시간, 자동 판정 알고리즘과 허용오차를 정의합니다.
필터 제조사 허용 최대 차압 및 역압, 하우징·튜빙 압력등급과 안전한 시험조건을 확인합니다.
상·하류 격리, 압력 해제, 벤트 및 배수 순서를 명확히 하고, 압력계를 통해 각 단계의 실제 상태를 확인합니다.
온도와 습윤 상태가 시험값에 영향을 미치는 경우 허용 범위와 안정화 기준을 정합니다.
시험기 교정·점검, 누설 확인, 소프트웨어 설정 관리, 사용자 권한 및 결과 백업을 절차에 포함합니다.

5.3 홀딩타임과 최대 대기시간

Annex 1 Section 8.85는 전여과 유체의 홀딩타임과 bioburden 영향, 필터 컨디셔닝, 최대 여과시간과 유체 접촉시간 등을 검증 시 고려하도록 합니다. PUPSIT 후 제품 투입 전 대기시간, 시험액 제거 후 필터 상태 유지시간, 여과 시작 지연의 허용한도는 공정별 데이터로 설정해야 합니다.

시험 완료 후 제품 여과 시작까지의 최대 시간과 그 기간 동안의 필터 상태 유지 조건을 정의합니다.
전여과 벌크 홀딩타임, 시험 대기, 여과 진행시간을 연결해 총 노출·접촉시간을 관리합니다.
홀딩타임 초과 시 재시험이 허용되는지, 필터 재멸균·교체 또는 QA 평가가 필요한지 사전에 정합니다.
시간 기준의 시작·종료 이벤트를 명확히 하고 제조기록과 시험기 타임스탬프 간 일치 여부를 확인합니다.
장기 정지·공정 중단·시험 재시도 시 제품과 필터의 상태, bioburden 위험, 재가동 조건을 평가합니다.

5.4 운전 순서와 독립 확인

절차서는 작업자가 밸브 태그를 찾아다니며 순서를 추론하게 두지 않습니다. 각 단계마다 밸브 태그, 현재 상태, 예상 압력·유량, 확인 방법, 정상 결과, 실패 시 조치를 명시합니다.

필터·하우징·조립체 식별, 사용기한·멸균 상태·포장 손상과 설치 확인
승인된 멸균 사이클과 필터 방향·설치 후 냉각·상태 안정화 확인
시험기 ID·교정 상태·시험 recipe·사용자·필터 식별정보 확인
승인된 습윤액으로 필터 습윤 및 시험 경로 준비
밸브 상태·압력계·배출 경로를 확인하고 PUPSIT 수행
결과와 원자료 확인, 실패·경고·시험 중단이 있으면 지정 조사 절차로 전환
시험액·가스·응축수 처리와 무균 경계 복귀, 필요 시 검증된 컨디셔닝 수행
제품 투입 전 체크리스트 완료와 정해진 QA/생산 승인 조건 확인

6. PUPSIT 도입·적격성·밸리데이션

도입 프로젝트는 사용 목적 정의에서 시작해 설계·위험분석·설치·기능시험·공정 검증·운영자 자격 확인까지 단계적으로 수행합니다. 기존 설비에 PUPSIT를 추가하면 무균 경계와 멸균 구성, 필터 성능, 제품 이송, 전자데이터에 영향이 발생할 수 있으므로 변경관리와 적격성 재평가가 필요합니다.

6.1 단계별 구축 활동

단계	주요 작업	문서·산출물 예시	QA 확인 포인트
1. 요구사항·현상 분석	제품·여과공정·필터·멸균방식·공정 제약·무균연결 확인	사용자 요구사항, 기존 공정 흐름, GAP 분석, 변경관리	요구사항이 규제·허가·제품 조건과 연결되는가?
2. QRM·개념설계	필터 손상, masking, 추가 무균 조작, 시험 실패, 잔류액·압력 위험 분석	FMEA/HAZOP, 위험 통제표, 개념 P&ID, 대안 비교	위험평가에 검출 이점과 PUPSIT가 추가하는 위험이 모두 반영되었는가?
3. 상세설계·구매	계기·시험기·밸브·튜빙·멸균 가능한 부품과 데이터 요구사항 확정	상세 P&ID, URS/설계사양, 공급자 문서, 부품 목록	요구사항 추적표와 공급자 적격성 자료가 있는가?
4. 설치·기능 적격성	배관·계기·밸브·방향·배수·인터록·시험기 설정·소프트웨어 확인	설치·기능시험 기록, 교정·점검, 설정 관리, 알람 시험	도면과 실제 설치가 일치하고 중요 기능이 시험되었는가?
5. 공정 밸리데이션	최악조건, 습윤액, 시험기·필터 조합, 멸균 후 조건, 반복성 확인	프로토콜, 시험 결과, 시험 한계·허용 기준 근거, 변경 평가	시험 기준이 해당 필터의 미생물 보유능 밸리데이션과 연결되는가?
6. 절차·운영 전환	SOP·배치기록·교육·훈련·모의실행·비상 대응 구축	SOP, 체크리스트, 교육·숙련도 기록, 작업자 평가	작업자가 실패·중단·재시험 금지 원칙과 오염 대응을 이해하는가?
7. 지속 검토	시험값·실패·오류·무균 사건·필터 성능 추세 검토	정기 리뷰, CAPA, 변경·재밸리데이션 계획	위험평가가 새 제품·필터·공정 데이터로 업데이트되는가?

6.2 적격성·성능시험에서 다룰 시나리오

필터 제조사·모델·면적·규격별 시험 recipe와 식별자 일치 여부
필터 조립체 누설, 불완전 습윤, 과습윤 또는 시험 전 건조 상태
정상값·한계값·허용기준 미달·경계값에서 시험기 판정과 경보
시험기 누설, 연결부 누설, 압력 불안정, 압력센서 이상과 통신 장애
전원 중단·시험 중단·시험기 오류 후 결과 저장·복구·재시작 처리
밸브 오조작, 배수 미완료, 시험 후 제품 경로 전환 누락 시 안전 상태
시험 결과와 사용자·시간·필터 로트·멸균 사이클·배치 정보 간 추적성
시험 결과 원자료, 재처리·수정 권한, 감사 추적 및 기록 보존
멸균 반복 또는 최대 허용 멸균 사이클이 필터·일회용 조립체와 시험 결과에 미치는 영향

6.3 시험 프로토콜의 핵심 구성

목적·범위·책임자·사용 필터와 제품, 설비 구성 및 적용 제외 범위
시험 전제조건, 필터 설치·멸균 상태, 계기·시험기 교정·점검 상태
습윤액·온도·압력·안정화·시험시간·배관 구성·허용 기준
최악조건 및 선정 근거, 시험 반복수와 변동성 평가 방법
실패·경고·시험 중단·일탈 처리 및 재시험 승인 조건
성공 기준, 데이터 검토·QA 승인, 미결사항·변경관리 연결
실제 제품 여과 시작 전 상태 복구와 무균 경계 확인 절차

7. PUPSIT가 불가능한 경우의 QRM 정당화

대체 접근은 설비가 오래되었거나 작업이 불편하다는 이유만으로 정당화되지 않습니다. Annex 1 Section 8.87은 멸균 후 PUPSIT가 소량 여과 등 공정 제약으로 항상 가능하지 않을 수 있음을 인정하고, 철저한 위험평가와 적절한 통제를 요구합니다. 따라서 먼저 기술적 대안을 검토하고, 해당 제품·공정에서 PUPSIT가 불가능한 이유를 사실과 데이터로 입증해야 합니다.

7.1 대체 접근 정당화의 기본 구조

제품·공정 정의: 필터 종류, 제품 특성, 배치량, 여과량, 입자 부담, 점도, 여과시간, 전처리, 여과 후 충전까지의 흐름을 정리합니다.
불가능 사유 설명: 멸균 후 시험이 제품 손실·잔류액·필터 상태·압력 한계·설비 구조·멸균 후 접근성 등 어떤 검증 가능한 제약 때문에 불가능한지 설명합니다.
설계 대안 검토: 폐쇄형 시험 경로, 다른 시험법, 소규모 일회용 assembly, 제품을 덜 소모하는 시험 구성, 필터 또는 하우징 변경 등 적용 가능한 설계 대안을 평가합니다.
필터 멸균 손상 위험 통제: 멸균 사이클 밸리데이션, 허용 부하·설치 조건, 필터 제조사 권고, 반복 멸균 여부, 온도·압력·건조 영향, 각 사이클 기록을 확인합니다.
공급망·운송 통제: 계약 멸균업체, 포장·운송·보관 조건, 충격·압축 위험, 운송 검증, 수령 시 포장·표시·성적서·추적성 확인을 평가합니다.
Masking 위험 분석: 제품의 입자·성분과 완전성 시험값의 상호작용, 전처리·프리필터 영향, 여과 전 bioburden과 입자 데이터, post-use 시험의 탐지 한계를 검토합니다.
추가 위험저감 통제: 공급자 관리, 설치·취급 검사, 여과 전후 시험 가능한 부분, 공정 파라미터 감시, 추가 필터 구성 등 적용 가능한 통제를 설정합니다.
잔여위험 승인: 대체 통제의 효과·한계, 미해결 불확실성, QA 승인권자, 재평가 조건과 데이터 검토 주기를 기록합니다.
규제·허가 확인: 제품 허가사항과 시장별 규제 요구를 검토하고, 요구사항과의 적합성 및 필요한 협의·보고를 확인합니다.

7.2 QRM 보고서 권장 목차

항목	보고서에 기록할 내용
1. 목적·질문	왜 PUPSIT를 수행할 수 없는지, 대체 통제로 Annex 1 의도를 어떻게 충족할지
2. 범위·시스템 설명	제품·공정·필터·멸균·배관·시험 구성·시장·적용 배치
3. 데이터·지식	필터 제조사 자료, 멸균 밸리데이션, 운송 이력, 사용 후 시험 추세, 제품 입자·bioburden, 유사 공정 정보
4. 위해 시나리오	필터 손상, masking, 미생물 통과, 시험 오류, 무균측 오염, 제품 손실·품질 영향
5. 위험분석	심각도·발생도·검출도 기준, 가정, 데이터 근거, 불확실성, 위험 통제 효과
6. 대안 비교	PUPSIT 설계 대안, 시험법 대안, 필터·설비 대안, 생산·제품 손실과 무균조작 위험
7. 최종 통제 전략	예방 통제·검출 통제·운전 제한·QA 승인·제품 처분 규칙
8. 잔여위험·승인	수용 근거, 승인자, 제한조건, 유효기간 또는 재검토 조건
9. 모니터링·재평가	실패·일탈·불만·필터 추세·공급자 변경·제품 조성 변경 시 재평가 기준

7.3 대체 통제의 예와 적용 한계

멸균 공정 보호: 필터 손상을 최소화하도록 검증된 멸균 프로파일과 설치·적재 조건을 관리합니다. 단순히 공급자 멸균성적서가 있다는 이유만으로 사용자 공정의 영향평가를 생략하지 않습니다.
운송·포장 관리: 공급업체와 계약 멸균의 품질협약, 검증된 포장·운송, 수령 시 확인 및 이력 추적을 강화합니다. 외관 확인만으로 내부 필터 완전성이 입증되지는 않습니다.
제품·입자 위험 저감: 제품 입자와 전처리·프리필터 데이터를 평가합니다. 전처리 단계를 추가했다면 그 단계의 성능·변동·밸리데이션도 확인해야 합니다.
공정 모니터링: 차압·유량·시간·온도·용량 등 검증된 필터 성능 파라미터를 감시합니다. 정상 공정값만으로 필터의 완전성을 직접 증명한다고 간주하지 않습니다.
사용 후 시험: 시험법·제품 영향·masking 가능성·허용기준을 검증하고 모든 결과를 검토합니다. 사용 후 시험 하나만을 PUPSIT 대체 근거로 제시해서는 충분하지 않을 수 있습니다.
추가 여과단계: 여과 단계 수와 필터 간 연결, 각 필터의 역할, 밸리데이션과 사용 후 시험을 하나의 검증된 시스템으로 평가합니다. 단순히 필터를 하나 더 넣는 것이 모든 위험을 제거하지 않습니다.

정당화 문장의 실무 기준: “PUPSIT가 어렵다”가 아니라, “어떤 공정 제약이 어떤 대안을 배제하는지, 그 제약을 입증하는 자료는 무엇인지, 남은 필터 손상·masking 위험을 어떤 예방·검출 통제로 낮추는지, 잔여위험을 누가 어떤 조건으로 승인하는지”가 보고서에서 읽혀야 합니다.

8. 완전성 시험 실패 조사와 CAPA

시험 실패는 결과를 무시하거나 곧바로 필터 결함으로 단정하지 않고 조사해야 합니다. False Failure는 실제 필터 손상이 확인되지 않았는데 습윤 불량, 시험기·연결부 누설, 시험조건 오류 등으로 부적합 결과가 발생한 경우를 말합니다. True Failure는 실제 필터 또는 조립체가 허용된 완전성 기준을 충족하지 못한 경우를 의미합니다. 조사 전에는 두 가능성을 구분할 증거가 충분하지 않을 수 있으므로 제품을 안전한 상태로 통제해야 합니다.

8.1 실패 직후 조치

제품 투입 전이면 여과를 시작하지 않고 필터·설비를 사용 보류합니다.
여과 후 post-use 실패이면 해당 배치를 즉시 격리하고 QA에 통보합니다.
시험 원자료, 시험기 설정·로그, 압력 추세, 필터 식별·로트, 습윤액, 온도, 밸브 상태, 작업자, 멸균 사이클과 시간 기록을 보전합니다.
필터나 하우징을 분해·세척·재조립하기 전에 현재 상태와 연결부를 사진·기록으로 남깁니다.
재시험은 사전에 승인된 조사계획과 과학적 근거가 있을 때만 수행하고, 최초 실패 결과를 삭제하거나 대체하지 않습니다.
필터를 교체하거나 여과 경로를 변경하는 경우 별도 변경·일탈 평가 및 승인 절차를 적용합니다.

8.2 False Failure 가능성 조사

필터가 시험법에 적합한 액체로 충분히 습윤되었는지, 건조·불균일 습윤·기포가 있었는지
습윤액 종류·온도·조제·품질·사용기한이 승인 조건과 일치했는지
시험기 ID·recipe·필터 모델·시험 한계·소프트웨어 설정이 올바른지
시험기 교정·점검·누설 확인 상태와 연결 튜빙·커넥터·하우징 씰이 적합한지
시험 압력·안정화시간·밸브 배열·상류·하류 격리가 검증된 절차와 일치했는지
온도·시험 경로 용적·잔류 응축수·기포·필터의 직전 사용 상태가 영향을 주었는지
원자료가 자동 계산·단위 변환·기준값 적용·데이터 전송 과정에서 왜곡되지 않았는지

8.3 True Failure 가능성 조사

필터 엘리먼트 손상, 주름·접합·지지체·하우징 또는 개스킷 결함
설치·조립·클램핑·연결 작업 중 비틀림, 압축, 낙하, 충격 또는 잘못된 방향
멸균 온도·압력·건조·시간·사이클 수가 검증 범위를 벗어났는지
운송·보관 조건, 포장 손상, 멸균업체 작업과 출하·수령 이력에 이상이 있는지
필터·제품·세정액의 화학적 비호환성, 과도한 차압·역압·유량·온도 영향
동일 필터 로트·공급자·멸균 사이클·설비·작업자·라인에서 유사 결과가 있었는지

8.4 PUPSIT 실패와 post-use 실패의 제품 영향 판단

PUPSIT가 제품 투입 전에 실패한 경우에는 필터가 제품을 처리하지 않았더라도, 시험 과정에서 필터·조립체가 손상되었는지, 멸균 경계가 유지되었는지, 대체 필터의 설치·멸균·시험과 새 운전조건이 승인되었는지 평가합니다.

Post-use 시험이 실패한 경우에는 시험 실패 원인을 조사하는 동시에 해당 필터를 통과한 배치의 영향 범위를 평가합니다. 원료·벌크 bioburden, 여과 전처리, 필터 사용 조건, 차압·유량·시간·온도, 여과 종료 후 취급, 배치·시장 상태, 다른 필터나 샘플의 결과를 검토합니다. 시험 실패가 자동으로 배치 폐기 또는 출하를 뜻하지는 않지만, 정상 제품으로 간주해 임의 출하해서도 안 됩니다. 처분은 완전한 조사와 규제·허가 요건을 고려한 QA 판단으로 문서화합니다.

8.5 CAPA와 유효성 확인

원인 범주	가능한 CAPA	유효성 확인 예시
습윤 절차 불명확	습윤액·부피·시간·온도·완료 기준을 절차화하고 현장 모의훈련 실시	정해진 수의 연속 시험에서 습윤 편차·시험 오류가 없고 기록이 완결됨
시험기·연결부 누설	연결 구조 변경, 유지보수·교정·누설 점검 강화, 변경관리 및 기능시험	운전기간 동안 연결부 누설·압력 불안정 재발이 없고 점검 결과가 적합
밸브 오조작	태그·순서표 개선, 오조작 방지 인터록·표시 도입, 조작 숙련도 평가	복수 작업자·교대조 관찰에서 밸브 순서 오류가 없고 독립 확인이 수행됨
멸균·운송 손상	멸균 사이클·포장·운송 관리와 공급자 품질협약 개선, 사용제한 설정	정의된 기간·로트의 적합 추세와 공급자 변경통보·수령검사 준수 확인
필터·제품 비호환	제품 조건에서 필터·시험법 재평가, 필요 시 필터 변경 및 재밸리데이션	최악조건 밸리데이션과 규정된 생산 배치 결과가 기준을 만족

유효성 계획에는 관찰 대상 제품·설비·작업자·로트, 기간 또는 건수, 재발 정의, 자료원, 성공 기준, 실패 시 에스컬레이션을 사전에 적습니다. “추가 문제 없음”처럼 모호한 문구는 피하고, 시험 실패·경고·중단·수정·재시험을 어느 사건으로 집계할지 일관되게 정의합니다.

9. SOP·기록서·교육 체계

9.1 완전성 시험 SOP 권장 목차

목적·적용 범위·용어와 필터 시스템 정의
관련 EU GMP Annex 1·필터 제조사 문서·밸리데이션 프로토콜
책임과 승인: 작업자, 생산 책임자, QC/미생물, QA, 엔지니어링
시험기·압력 계기·연결 구성품 및 교정·정기점검
필터 및 조립체 식별, 설치, 멸균, 냉각·상태 확인
허용 습윤액·온도·습윤 방법·시험 설정·판정 기준
시험 전 준비·밸브 위치·벤트·배수·무균 경계 확인
PUPSIT 수행 단계, 결과 기록, 독립 확인, 제품 여과 전 승인
시험 실패·경고·중단·장비 오류·데이터 오류의 초기 대응과 조사
재시험·재습윤·필터 교체 허용 조건과 승인 절차
시험 후 잔류액 제거, 배관 복귀, 제품 여과 시작 및 최대 홀딩타임
Post-use 시험, 배치 영향평가, 필터 제거·폐기 및 보관 증거
데이터 완전성, 원자료·감사추적·기록 보존 및 검토
일탈·CAPA·변경관리·재밸리데이션 연계 및 주기적 추세 검토

9.2 배치기록·시험기록 필수 데이터

제품명·배치번호·여과 단계와 설비/라인 식별
필터 제조사·형식·공칭 규격·면적·로트·일련번호·사용기한
하우징·조립체·연결부와 구성품 추적정보
필터 설치·멸균 사이클번호·멸균일시·냉각·사용 전 상태 확인
시험기 ID·소프트웨어/recipe 버전·교정 상태·작업자·검토자
습윤액 종류·로트·조제/사용기한·온도·사용량·습윤 시작/종료시각
시험 압력·시험 시간·안정화 시간·온도·밸브 설정과 원자료
판정 결과·적용 기준·시험 중 경고·오류·중단·조사번호
시험 후 배수·플러싱·컨디셔닝과 제품 여과 시작시각
여과시간·유량·차압·용량·온도 등 Annex 1 Section 8.85–8.86 관련 자료
Post-use 시험 결과·배치 검토·필터 제거 전 승인 및 최종 처분

9.3 교육과 숙련도 관리

교육은 SOP 읽기 확인에 그치지 않아야 합니다. 필터 멸균 후 취급, 무균 경계, 습윤액 취급, 밸브 조작, 시험기 설정 선택, 원자료 검토, 실패 시 중단·보고, 재시험 제한을 포함한 이론과 실습을 구성합니다. 신규 작업자와 설비·필터·시험기 변경 후에는 모의실행과 숙련도 확인을 실시하고, 오류·일탈·시험 실패 추세에 따라 재교육 또는 자격 재평가를 시행합니다.

10. 현장 적용 사례와 실사 준비

사례 1. 여과 전 PUPSIT가 경계값 미달

초기 상황: 시험기는 기준 미달을 표시했지만 작업자는 습윤이 부족했다고 판단해 즉시 다시 시험하려고 합니다.

적절한 대응: 제품 여과를 시작하지 않고 결과와 원자료를 보전합니다. 필터·조립체 식별, 습윤액·온도·시험 recipe, 안정화 시간, 밸브 구성, 시험기 교정·누설 상태를 조사계획에 따라 확인합니다. 반복 시험이 필요하다면 원인이 특정되고 계획이 승인된 뒤 수행하며 최초 결과도 유지합니다.

CAPA 방향: 실제 습윤 절차 결함으로 확인되면 기준을 명확하게 바꾸고 작업자 수행능력을 재평가합니다. 시험기나 배관 누설이면 유지관리·설계 변경을 검토합니다. 필터 손상이 확인되면 공급·운송·설치·멸균 이력과 동일 로트·공정의 영향 범위를 확대합니다.

사례 2. Post-use 시험은 적합이나 필터 여과 중 차압이 급격히 변동

위험: Post-use 결과 하나로 공정 편차가 해소되었다고 결론내릴 수 없습니다. 차압·유량·시간·온도 이탈이 필터 성능, 제품 특성 또는 배치 품질에 어떤 영향을 주었는지 평가해야 합니다.

조사: 여과 전 bioburden, 벌크 입자 부담, 프리필터 상태, 압력계·유량계 교정, 밸브와 펌프 동작, 배치기록과 실시간 트렌드를 확인합니다. 같은 제품·필터·설비에서 유사한 변동이 있었는지 검토합니다.

품질 판단: 필터 시험 결과와 공정 파라미터, 배치별 제품 품질 자료, 여과 밸리데이션 범위를 종합해 QA가 처분을 결정합니다. 공정 조건을 변경해야 한다면 변경관리와 재밸리데이션 필요성을 평가합니다.

사례 3. 소량 제품에서 PUPSIT 수행이 사실상 불가능하다고 판단

불충분한 정당화: “배치가 작아 제품 손실이 크다”만으로 PUPSIT를 생략하지 않습니다. 손실량, 제품 품질 영향, 가능한 시험 유체·폐쇄형 시험 경로, 다른 설계안과 잔류액 처리 가능성을 정량적으로 비교해야 합니다.

정당화 자료: Annex 1 Section 8.87에 따라 멸균 손상 위험, 계약 멸균·운송·포장·보관, 제품의 입자·시험값 masking 영향, 전처리·프리필터 데이터를 검토합니다. 필터 공급자·멸균업체 관리와 수령검사, 공정감시, 검증된 post-use 시험 등 대체 통제의 효과와 한계도 기록합니다.

승인 조건: 위험평가 다기능 검토, QA 승인, 규제 영향 확인, 적용 대상·제한조건, 모니터링 지표와 재평가 트리거를 설정합니다. 제품 조성·필터·멸균·공급자·배치 규모·공정조건이 달라지면 기존 정당화의 적용성을 다시 평가합니다.

10.1 실사에서 자주 확인되는 질문

PUPSIT와 post-use 시험을 각각 어느 필터에 어떤 시점으로 수행하는가?
시험기와 필터의 조합, 습윤액, 시험조건, 허용 기준은 어떤 밸리데이션 자료로 뒷받침되는가?
시험 결과가 미생물 보유능과 어떻게 연결되는가?
멸균 후 필터 손상 가능성과 제품에 의한 masking을 어떤 자료로 평가했는가?
시험 과정에서 무균 경계가 유지된다는 것을 어떻게 입증했는가?
시험 실패·경계값·재시험·필터 교체가 발생했을 때 제품과 배치를 어떻게 통제하는가?
PUPSIT가 불가능한 제품의 기술적 제약과 대체 통제는 무엇이며 누가 승인했는가?
시험기 설정·결과·사용자·시간·필터 로트가 배치기록과 연결되어 있는가?
필터 고장·시험 실패·공급자 문제의 추세를 정기적으로 검토하는가?
필터·시험기·배관·멸균·제품 변경 시 재평가 또는 재밸리데이션 기준이 있는가?

11. 규제·업계 가이드 원문 및 한글 번역

아래 영어 문구는 원문의 취지를 확인하기 위한 짧은 발췌이며, 한글 번역은 이해를 돕기 위한 번역입니다. SOP와 QRM 보고서에서는 통제된 최신 원문을 확인하고, 사내 문서가 요구사항과 권고사항을 구분하도록 하십시오.

11.1 EU GMP Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products

발효 상태: 개정 Annex 1은 대부분 2023년 8월 25일부터 적용되며, Section 8.123은 별도 유예 일정이 있었습니다. 최신 통제본과 적용 조항 상태는 공식 문서에서 확인합니다.

Section 2.2 — QRM과 대체 접근
English: “supported by appropriate rationale, risk assessment and mitigation”
한국어: “적절한 근거, 위험평가 및 위험완화로 뒷받침되어야 한다.”
Section 8.82(vi) — 여과 시스템 설계
인라인 완전성 시험을 여과 전후 필요한 시점에 수행할 수 있도록 설계하고, 가능한 경우 폐쇄형 시스템을 선호하며, 시험법이 제품 품질에 부정적 영향을 주지 않도록 합니다.
Section 8.85(i) — 완전성 시험 습윤액
English: “based on the filter manufacturer’s recommendation or the fluid to be filtered”
한국어: “필터 제조사의 권고 또는 여과할 유체를 기준으로 한다.” 다른 유체로 세척·시험하는 경우 제품 품질에 부정적 영향을 주지 않도록 적절한 조치를 취합니다.
Section 8.85(ii) — 여과공정 파라미터
전여과 유체의 홀딩타임과 bioburden 영향, 필터 컨디셔닝, 최대 여과·접촉시간, 최대 압력, 유량, 여과량, 온도 등을 설정·검증 시 고려합니다.
Section 8.86 — 일상 관리
검증된 여과 파라미터를 유지하도록 관리하고 임계 공정 파라미터를 배치기록에 포함하며 유의한 차이를 문서화·조사합니다.
Section 8.87 — PUPSIT와 post-use 시험
English: “verified by integrity testing before use”
한국어: “사용 전에 완전성 시험으로 확인한다.” 대체 접근은 철저한 위험평가와 적절한 위험완화 통제를 조건으로 합니다.
Section 8.87 — 시험법·미생물 보유능 상관성
사용 전후 시험법은 밸리데이션되어야 하며, 시험 결과는 필터 밸리데이션에서 확립된 미생물 보유능과 상관성이 있어야 합니다.
Section 8.87 — 대체 위험평가 고려사항
필터 멸균공정 통제, 공급망·계약 멸균·운송·포장, 제품 입자 부담과 시험값 영향, 전처리와 프리필터를 포함한 공정 지식을 고려합니다.
Section 8.91–8.92 — 복수·중복 필터
멸균 성능을 복수 필터 시스템으로 밸리데이션한 경우 전체 구성을 하나의 멸균 단위로 다루는 요구가 있습니다. 백업 필터 구성은 해당 조항의 조건과 실패 시 조치를 구분해 적용합니다.

European Commission EU GMP Annex 1 공식 영문 원문 PDF

11.2 ICH Q9(R1), Quality Risk Management

Section 3 — Principles of Quality Risk Management
English: “ultimately link to the protection of the patient”
한국어: “궁극적으로 환자 보호와 연결되어야 한다.” PUPSIT 위험평가는 제품 품질과 환자 영향에 연결해 수행합니다.
Section 4.3 — Risk Assessment
위해 식별, 위해 시나리오 분석, 위험 수준 평가를 수행하고 필요한 데이터와 가정을 문서화합니다.
Section 4.4 — Risk Control
위험 감소, 위험 수용, 통제방안의 균형, 잔여위험의 수용 근거를 검토합니다.
Section 4.6 — Risk Review
새로운 지식·데이터 또는 공정 변경에 따라 기존 QRM을 검토·갱신합니다.
Section 5.1 — Formality in QRM
위험의 중요성, 불확실성, 복잡성에 맞춰 평가의 공식성·노력·문서화 수준을 설정합니다.
Section 5.2 — Risk-Based Decision-Making
위험 통제와 잔여위험 판단에 관련 지식과 데이터 무결성을 반영합니다.
Section 5.3 — Managing and Minimizing Subjectivity
English: “maximizing the use of relevant data and sources of knowledge”
한국어: “관련 데이터와 지식 출처의 활용을 최대화한다.” 편향·가정을 인식하고 평가도구와 점수 기준을 적절히 설계합니다.
Annex I — Quality Risk Management Methods and Tools
FMEA/FMECA, FTA, HACCP, HAZOP, 위험순위·필터링 등 도구를 소개합니다. 공정의 복잡도와 위험에 맞춰 선택하고, 도구 사용만으로 결론을 대체하지 않습니다.

ICH Q9(R1) 공식 영문 원문 PDF

PMDA ICH Q9(R1) 자료 페이지: 일본어 번역 및 원문 자료

11.3 PDA Technical Report No. 26 (Revised 2025)

정확한 명칭: PDA Technical Report No. 26 (Revised 2025), Sterilizing Filtration of Liquids. 2025년 개정판의 목차에는 Section 4.0 Filter Qualification, Design, and Characterization; Section 5.0 Filtration Process Design, Usage, and Handling Considerations; Section 6.0 Product and Process-Specific Validation Testing; Section 7.0 Integrity Testing; Section 8.0 Sterilization of Filters가 포함됩니다. 부록에는 비파괴 물리적 완전성 시험법과 문제 해결 가이드가 포함됩니다.

PDA TR 26 Revised 2025 공식 소개·목차

11.4 PDA/BioPhorum PUPSIT 관련 Points to Consider

문서 구분: PDA/BioPhorum Sterile Filtration Quality Risk Management 컨소시엄은 PUPSIT와 멸균여과 QRM을 검토하고 PUPSIT 구현 및 멸균등급 필터 위험관리에 관한 별도 Points to Consider 자료를 발표했습니다. 이는 PDA TR 26과 별개의 업계 참고자료입니다.

영문 취지: “use of risk-based assessments” — “위험기반 평가를 사용한다.” PDA는 필터 결함 예방, masking 가능성, 다른 탐지수단, PUPSIT 복잡성·조작·필터 스트레스의 이점과 위험을 함께 고려하도록 권고합니다. 이 업계 논의는 Annex 1 Section 8.87의 요구사항을 생략할 수 있는 독립적인 규제 면제 조항이 아닙니다.

PDA PUPSIT 및 Sterile Filtration QRM 공식 자료

11.5 규제 문구와 업계 권고의 구분

규제 요구: EU GMP Annex 1 Section 8.87과 관련 조항의 문구, 승인된 제품 허가사항, 적용 지역의 법규·GMP 요구를 우선합니다.
ICH Q9(R1): 위험평가의 원칙과 방법을 제공하며, Annex 1의 명시적 요구를 자동으로 면제하지 않습니다.
PDA TR 26 및 Points to Consider: 기술적 설계·시험·QRM을 위한 업계 합의 자료입니다. 회사는 적용성 평가와 과학적 근거를 남겨야 합니다.
제품·시장별 확인: 수출시장, 허가사항, 계약 멸균업체 및 위탁제조 관계에 따라 추가 요구가 있을 수 있으므로 규제업무와 QA가 최신 관리본을 확인합니다.

마무리: PUPSIT는 시험 한 번이 아니라 검증된 무균여과 시스템입니다

PUPSIT 도입의 목적은 필터를 시험하는 행위를 추가하는 데 그치지 않습니다. 설치와 멸균 이후의 필터 상태를 제품 투입 전에 확인하고, 그 시험이 무균 경계와 제품 품질에 부정적 영향을 주지 않도록 시스템을 설계하며, 사용 후 결과와 공정 데이터를 통해 배치 영향을 평가하는 것입니다.

현장 구축 시에는 EU GMP Annex 1 Sections 8.82–8.87을 함께 검토하고, P&ID·밸브 순서·습윤액·압력·홀딩타임·시험기 설정·작업자 수행을 실제 공정 조건에서 검증하십시오. PUPSIT가 기술적으로 불가능한 경우에는 Annex 1 Section 8.87이 요구하는 위험평가 요소와 대체 통제를 제품별 데이터로 정당화하고, 변경·공급자·제품 특성 변화 시 재평가해야 합니다.

※ 본 글은 GMP 설계·밸리데이션·교육을 위한 실무 참고자료입니다. 개별 제품과 필터의 시험값, 허용기준, 압력·시간, 배치 처분 및 규제기관 제출 판단은 최신 공식 원문, 필터 제조사 자료, 검증된 공정 데이터와 제품별 허가사항을 바탕으로 회사의 승인된 절차에서 결정하십시오.

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