왜 동결건조기는 매번 SIP를 할까? PIC/S Annex 1로 보는 동결건조 관리 포인트

안녕하세요. 지캣입니다.

 

제약 공정의 꽃이라 불리는 동결건조기(Freeze Dryer / Lyophilizer)는

열에 약한 의약품(단백질 제제, 백신, 유전자 치료제 등)의 장기 보관을 위해 필수적인 장비입니다.

 

GMP 환경에서 동결건조는 매우 긴 시간이 소요되고

고도의 제어가 필요하기 때문에,

밸리데이션과 공정 관리가 매우 까다롭습니다.

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1. 의약품의 가치를 얼려 보존하다: 동결건조(Lyophilization)란?

 

동결건조는 액체 상태의 의약품을 낮은 온도로 얼린 후,

진공 상태에서 얼음을 액체 과정 없이 바로 기체로 승화(Sublimation)시켜 수분을 제거하는 공정입니다.

 

2-1. 동결건조의 핵심 원리

 

• 승화(Sublimation): 물의 상태도에서 '삼중점(Triple Point)' 이하의 압력과 온도 조건을 만들어 얼음이 바로 수증기가 되게 합니다.
• 낮은 온도: 고온에 취약한 바이오 의약품의 변성을 막고, 다공성 구조를 형성하여 나중에 주사액을 넣었을 때 다시 잘 녹게(Reconstitution) 만듭니다.

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2. GMP 관점의 핵심 체크포인트 (IQ/OQ/PQ)

 

동결건조기는 챔버 내부가 곧 Grade A(무균 구역) 환경이어야 하므로 관리 기준이 엄격합니다.

 

2-1. IQ (설치 적격성 평가)

 

• SIP/CIP 시스템: 챔버 내부를 자동으로 세척(Clean-in-Place)하고 스팀으로 멸균(Sterilize-in-Place)하는 라인이 적절히 설치되었는지 확인합니다.
• 진공 기밀성 (Leak Rate): 외부 공기가 유입되면 무균성이 깨지므로, 챔버의 진공 유지 능력을 엄격히 테스트합니다.

 

2-2. OQ (운전 적격성 평가)

 

• 선반 온도 균일성 (Shelf Temperature Uniformity): 수십 개의 선반(Shelf) 온도가 오차 범위 내에서 균일하게 제어되는지 확인합니다.
• 진공 제어 (Vacuum Control): 설정된 진공도까지 빠르게 도달하고 안정적으로 유지되는지 확인합니다.

 

2-3. PQ (성능 적격성 평가)

 

• 무균 공정 시뮬레이션 (Media Fill): 배지를 사용하여 동결건조 전 과정을 거친 후 오염이 발생하는지 확인합니다.
• 잔류 수분 측정: 건조가 완료된 제품의 수분 함량이 기준치(보통 1~3% 이하) 내에 있는지 확인합니다.

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3. 동결건조기 SIP의 기본 원리

동결건조기 SIP는 챔버 내부를 $121.1^{\circ}C$ 이상의 포화증기로 가압하여 미생물을 사멸시키는 공정입니다.

 

• 압력 용기 설계: 건조 시에는 강한 진공($10^{-3} \text{ Torr}$)을 견뎌야 하고, SIP 시에는 고압($2 \sim 2.5 \text{ bar}$)을 견뎌야 하는 이중 설계가 핵심입니다.
• 진공-증기 치환: 챔버 내 복잡한 틈새에 있는 공기를 완전히 제거하기 위해 여러 번의 Fractionated Vacuum(분할 진공) 과정을 거칩니다.

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4. SIP 동작 순서 (Standard Sequence)

 

동결건조기 SIP는 보통 2~3시간 이상 소요되는 장기 공정입니다.

단계	명칭	상세 동작 및 제어 포인트
1단계	Leak Test	SIP 시작 전 시스템의 기밀성을 확인하여 외부 공기 유입을 차단합니다.
2단계	Pre-heating	증기 주입 시 급격한 응축수 발생을 막기 위해 선반에 실리콘 오일을 순환시켜 내부를 예열합니다.
3단계	Pre-vacuum	진공 펌프를 가동하여 내부 공기를 제거합니다. (보통 3회 이상 반복)
4단계	Heating up	포화증기를 주입하여 목표 온도(121.1∘C∼125∘C)까지 상승시킵니다.
5단계	Sterilization	설정 온도에서 F0​ 값을 축적하며 일정 시간(보통 20~30분) 유지합니다.
6단계	Cooling	멸균 후 재킷에 냉수를 순환시키거나 무균 공기(N2)를 주입하여 온도를 낮춥니다.
7단계	Drying/Vacuum	챔버 내부에 남은 응축수를 진공 증발시켜 완전히 제거합니다.

 

 

5. 동결건조기 SIP의 핵심 엔지니어링 포인트

 

① 선반 및 벨로우즈(Bellows) 보호

선반을 위아래로 움직이는 유압 실린더의 Bellows는 증기 멸균 시 가장 취약한 부위입니다. 이 부분에 증기가 고르게 침투하고 응축수가 고이지 않도록 하는 설계가 중요합니다.

 

② 응축수 제거 (Condensate Drain)

챔버 바닥에 응축수가 고이면 그 부분은 온도가 올라가지 않아 멸균 실패(Cold Spot)의 원인이 됩니다. 따라서 챔버 바닥은 배수구 쪽으로 경사(Slope)가 져 있어야 하며, Steam Trap이 원활하게 작동해야 합니다.

 

③ 필터 멸균 (Vent Filter SIP)

챔버로 들어가는 무균 공기용 HEPA 필터 또는 질소 필터도 본체와 함께 SIP가 이루어져야 합니다.

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6. 가이드라인 예문 및 근거 (Regulatory Citation)

6-1. EU GMP Annex 1 (2022.08.25 개정)

 

• Section 8.85 (Lyophilization):

"The lyophilizer should be sterilized... and the sterilization cycle should be validated. The frequency of sterilization should be determined based on the risk of contamination." (해석: 동결건조기는 반드시 멸균되어야 하며, 그 사이클은 밸리데이션되어야 한다. 멸균 빈도는 오염 위험에 근거하여 결정해야 한다.)

 

 

6-2. Section 8.87 (Sterilization in Place):

> *"Air removal and steam penetration should be confirmed for each sterilization cycle, especially in areas with complex geometry."* > (해석: 복잡한 구조를 가진 구역에서 공기 제거와 증기 침투가 이루어지는지 매 멸균 사이클마다 확인되어야 한다.)

 

 

 

6-3. PIC/S Annex 1 (2022 개정)

• 해당 섹션: Section 8.121 ~ 8.126 (Lyophilization)
• 가이드라인 원문:

"8.123: Lyophilizers that are manually loaded or unloaded should be sterilized before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems, the frequency of sterilization should be justified."
해석: "수동으로 제품을 넣고 빼는 동결건조기는 매 배치(Batch)마다 멸균(SIP)해야 합니다. 자동화 시스템을 사용하는 경우에는 멸균 주기를 위험 평가를 통해 조정할 수 있습니다."

 

 

6-4. FDA Inspection Guide (Lyophilization of Parenterals)

• 해당 내용:

"The integrity of the vacuum system is critical... leak rate testing should be performed at defined intervals."
해석: "진공 시스템의 무결성은 매우 치명적입니다. 따라서 정해진 간격마다 진공 누설 테스트(Leak Rate Test)를 수행해야 합니다."

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7. SIP 밸리데이션(PQ) 필수 체크리스트

1. Cold Spot 파악: 대형 챔버의 경우 구석진 곳이나 배수구 라인이 냉점이 됩니다. 최소 10~20개 이상의 온도 센서를 설치하여 매핑해야 합니다.
2. BI(생물학적 지시제) 배치: 가장 온도가 늦게 올라가는 지점에 G. stearothermophilus BI를 배치하여 사멸을 입증합니다.
3. Steam Quality Test: SIP에 사용되는 증기가 순수 증기(Pure Steam)인지, 비응축 가스 함량이 기준치(3.5% 미만) 이하인지 확인해야 합니다.

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8. 마치며

 

동결건조는 수일이 걸리는 장기 공정입니다.

중간에 전원이 꺼지거나 진공이 깨지면 수억 원 가치의 제품을 폐기해야 할 수도 있죠.

그래서 GMP에서는 장비의 신뢰성과 백업 시스템을 무엇보다 강조합니다.

 

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