왜 습열멸균(Autoclave)으로는 부족할까? 바이알 제조의 필수 공정, 건열멸균과 FH값의 비밀

안녕하세요. 지캣입니다.

 

바이알(Vial) 충전 공정이 포함된 GMP 라인에서

건열멸균기(Depyrogenation Oven / Tunnel)는

'무균'을 넘어 '비발열성(Apyrogenicity)'을 달성하기 위한 핵심 장비입니다.

 

오토클레이브(습열멸균)가 미생물을 죽이는 데 집중한다면,

건열멸균기는 미생물의 사체인 엔도톡신(Endotoxin)까지 파괴하는 역할을 합니다.

 

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1. 바이알의 완벽한 세척과 멸균: 건열멸균기(Depyrogenation Oven)란?

 

바이알 세척기에서 갓 나온 젖은 바이알은 뜨거운 열풍을 통과하며 건조되고,

동시에 멸균 및 제독(Depyrogenation) 과정을 거칩니다.

 

1-1. 건열멸균의 원리: 산화와 전도

습열멸균(Autoclave)이 단백질 응고를 이용한다면,

건열멸균은 고온의 건조한 공기를 이용한 산화(Oxidation) 방식을 사용합니다.

 

• 멸균(Sterilization): 미생물 사멸
• 제독(Depyrogenation): 열에 강한 내독소(Endotoxin)를 고온으로 태워 파괴함. (일반적으로 250°C 이상의 고온이 필요)

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2. GMP 관점의 핵심 포인트: 적격성 평가 (IQ/OQ/PQ)

 

바이알 건열멸균기는 온도 편차가 크기 때문에 밸리데이션 과정이 매우 까다롭습니다.

 

2-1. IQ (설치 적격성 평가)

 

• HEPA 필터 확인: 고온용 HEPA 필터가 장착되었는지, 필터 하우징에 누설은 없는지 확인합니다.
• 챔버 밀폐성: 외부 오염 공기가 유입되지 않도록 압력 차이(차압)가 유지되는지 확인합니다.

 

2-2. OQ (운전 적격성 평가)

 

• 공기 흐름 가시화 (Air Flow Pattern): 라미나 플로우(Laminar Flow)가 균일하게 흐르는지 연기 테스트(Smoke Test)를 통해 확인합니다.
• 빈 챔버 온도 분포 (Heat Distribution): 바이알 없이 챔버 내부의 모든 지점이 설정 온도에 균일하게 도달하는지 확인합니다.

 

2-3. PQ (성능 적격성 평가)

 

• 열 침투 시험 (Heat Penetration): 실제 바이알 내부에 온도 센서를 넣어 목표 온도(예: 250°C)에 도달하는지 확인합니다.
• 엔도톡신 챌린지 테스트 (Endotoxin Challenge): 의도적으로 엔도톡신을 바른 바이알을 넣어 가동 후, 3-log 이상 감소(1,000분의 1 수준으로 제거)되었는지 확인합니다. 이는 건열멸균기 PQ의 핵심입니다.

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3. 건열멸균 관련 주요 가이드라인 및 원문 해석

 

3-1. PIC/S Annex 1 (무균의약품 제조 가이드라인)

 

• 개정 날짜: 2022년 8월 25일 (발효일: 2023년 8월 25일)
• 해당 섹션: Section 8.52 & 8.53 (Dry heat sterilization)
• 가이드라인 원문:

"8.53: Dry heat sterilization is particularly useful for removing bacterial endotoxins... Validation of dry heat sterilization for the removal of bacterial endotoxins should include an endotoxin challenge test... A minimum 3-log reduction in endotoxin concentration should be demonstrated."

• 한국어 해석:
• "건열멸균은 세균 엔도톡신을 제거하는 데 특히 유용합니다. 엔도톡신 제거를 위한 건열멸균 밸리데이션에는 반드시 엔도톡신 챌린지 테스트가 포함되어야 합니다. 이때 엔도톡신 농도가 최소 3-log(1,000배) 이상 감소됨을 입증해야 합니다."
• 실무 포인트: 단순히 균만 죽이는 것이 아니라, 엔도톡신을 1,000분의 1 수준으로 파괴해야 함을 명시하고 있습니다.

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3-2. 식약처(MFDS) GMP 별표 1 (무균의약품 제조)

 

• 개정 날짜: 2023년 12월 (PIC/S Annex 1 개정사항 반영)
• 해당 섹션: 제105호 및 제106호 (건열멸균)
• 가이드라인 원문:

"공정 중의 공기 흐름은 양압을 유지하여야 하며, 공급되는 공기는 헤파(HEPA) 필터를 통과하여야 한다. 엔도톡신 제거를 확인하기 위한 밸리데이션의 일부로 엔도톡신 지표를 사용한 챌린지 테스트를 수행하여야 한다."

• 한국어 해석:
• 멸균기 내부 공기는 항상 깨끗해야 하며(HEPA 필터 필수), 외부 오염 공기가 들어오지 않도록 챔버 안이 밖보다 압력이 높아야(양압) 합니다.

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3-3. USP <1228.1> (Dry Heat Depyrogenation)

• 개정 일자: 2024년 최신 개정판 기준 (지속 업데이트됨)
• 해당 섹션: USP <1228.1> 건열 제독(Dry Heat Depyrogenation)
• 가이드라인 원문:

"Depyrogenation by dry heat is a function of time and temperature. The $F_H$ value is used to calculate the equivalent lethality at a reference temperature of 250°C."

• 한국어 해석:
• "건열 제독은 시간과 온도의 함수입니다. $F_H$ 값은 기준 온도인 250°C에서의 동등한 사멸 능력을 계산하는 데 사용됩니다."
• 실무 포인트: 오토클레이브에 $F_0$가 있다면, 건열멸균에는 **$F_H$**가 있다는 점을 명시합니다.

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구분	가이드라인	섹션 번호	핵심 요구 사항
제독 성능	PIC/S Annex 1	8.53	Endotoxin 3-log reduction (1/1,000 감소)
공기 품질	MFDS 별표 1	제106호	고온용 HEPA 필터 및 양압 유지
성능 지표	USP <1228.1>	<1228.1>	250°C 기준의 FH​ 값 산출 및 검증

 

 

 

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4. 마치며

바이알 제조 공정에서 건열멸균기는 단순한 건조기가 아닙니다.

주사제 부작용(발열)을 막는 최후의 보루입니다.

고온용 HEPA 필터 관리와 $F_H$ 값 산출은 GMP 실사에서도 매우 중요하게 다뤄지니 꼭 기억하세요!

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