동결건조기 CIP(Clean In Place) 공정

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💡 리보플라빈을 이용한 CIP 테스트

리보플라빈(비타민 B2)은 형광 특성을 가진 물질로, 세척이 제대로 이루어졌는지 확인하는 데 사용됩니다. 이 방법은 UV 램프를 이용해 리보플라빈의 형광을 시각적으로 확인하여 세척 여부를 검증하는 방식입니다.

📌 CIP 테스트 과정

1️⃣ 리보플라빈 분사

리보플라빈을 물뿌리개나 스프레이 장비를 사용하여 동결건조기의 선반, dry chamber 벽면, 투시창 등 모든 내부 표면에 고르게 분사합니다.
리보플라빈은 그 자체로 형광 물질이기 때문에, 세척이 완료된 후에는 UV 램프를 사용하여 세척 상태를 시각적으로 확인할 수 있습니다.

2️⃣ CIP 공정 진행

리보플라빈을 분사한 후, CIP 공정을 진행합니다. 이 단계에서 **세척액(WFI 등)**이 시스템을 통해 순환되며, 리보플라빈이 제거되는지 확인합니다.
세척 공정에는 세척제나 소독제가 사용되며, 세척 시간, 온도, 순환 속도 등이 규정에 맞게 유지되어야 합니다.

3️⃣ 세척 후 UV 확인

세척이 완료된 후, UV 램프를 이용하여 동결건조기 내부의 리보플라빈 잔여물의 형광을 확인합니다.
- 리보플라빈이 남아 있다면 형광이 나타나고, 이는 세척이 충분하지 않다는 것을 의미합니다.
- 리보플라빈이 완전히 제거되었다면, 형광이 나타나지 않거나 매우 미약하게 나타납니다. 이 경우, 세척이 효과적으로 이루어진 것으로 간주됩니다.

4️⃣ 사진 촬영 및 기록

UV 램프로 확인된 세척 상태를 사진으로 기록하여 밸리데이션에 활용합니다. 이 사진은 세척이 제대로 이루어졌는지를 문서화하는 중요한 증거가 됩니다.
세척 후 리보플라빈이 완전히 제거되었음을 확인할 수 있는 사진 자료는 추후 품질 관리 및 규제 감사에 중요한 역할을 합니다.

📑 CIP 밸리데이션에서 리보플라빈을 사용한 중요 포인트

리보플라빈 분사의 균일성: 리보플라빈은 내부 표면에 고르게 분사되어야 합니다. 불균일하게 분사되면 세척 상태를 정확히 평가할 수 없습니다.
UV 램프의 활용: UV 램프는 리보플라빈의 형광을 효과적으로 확인할 수 있는 도구입니다. UV 빛을 사용하여 형광을 정확히 검출해야 합니다.
세척 효과성: 리보플라빈이 완전히 제거되었는지 여부를 UV 확인을 통해 시각적으로 평가할 수 있습니다.
문서화 및 기록: 세척 상태를 사진으로 기록하고, 이 자료는 밸리데이션을 위한 중요한 증거로 사용됩니다.

이 방법은 리보플라빈이라는 형광 물질의 특성을 이용해 세척의 효과를 직관적으로 평가할 수 있게 해주며, 동결건조기의 세척 공정이 적절히 이루어졌는지를 시각적으로 검증할 수 있습니다.

**리보플라빈(Riboflavin)**은 비타민 B2라고도 불리는 수용성 비타민으로, 형광 성질을 가진 물질입니다. 주로 식물과 동물의 세포 대사에 중요한 역할을 하며, 신체의 에너지 생산, 세포 성장 및 복구에 필수적입니다. 리보플라빈은 물질 대사에 필수적인 효소인 플라빈 효소들의 활성화에 필요합니다.

리보플라빈은 다음과 같은 특징을 가지고 있습니다:

1. 형광 성질

리보플라빈은 **자외선(UV)**에 노출되면 형광을 발산하는 특성이 있어, 세척 과정에서 리보플라빈을 분사하고 UV 램프를 사용하여 세척 상태를 확인하는 데 유용합니다. 리보플라빈이 남아 있으면 형광을 발산하여 세척이 제대로 이루어지지 않았다는 것을 알 수 있습니다.

2. 식이 공급원

리보플라빈은 우유, 계란, 고기, 잎채소, 그리고 통곡물과 같은 여러 식품에서 자연적으로 발견됩니다. 사람에게 중요한 비타민 B2로, 에너지 대사와 세포 기능에 필수적입니다.

3. 의약적 사용

리보플라빈은 비타민 B군의 일종으로, 피로 회복과 세포 건강을 위해 종종 보충제로 사용됩니다.
리보플라빈 결핍은 피부 질환, 눈 문제 및 입 주변 염증 등을 유발할 수 있습니다.

4. 세척 공정에서의 활용

리보플라빈의 형광 성질은 동결건조기와 같은 설비의 세척 상태를 점검하는 데 유용합니다. 리보플라빈을 세척 후 형광을 확인하여 세척이 제대로 이루어졌는지 시각적으로 검증할 수 있기 때문에, UV 램프를 사용하여 리보플라빈이 남아 있는지 확인하며 CIP 테스트를 진행합니다.

🔑 핵심 정리

리보플라빈은 형광 성질을 이용해 세척 상태를 확인하는 데 사용되는 물질로, 주로 비타민 B2로 알려져 있으며 식이에서 공급되기도 하고, 세포 대사와 에너지 생산에 중요한 역할을 합니다.

동결건조기 CIP 공정은 세척과 위생 관리를 위한 중요한 과정으로, **WFI (Water for Injection)**를 사용하여 설비 내부를 세척하는 절차입니다. CIP는 Clean-In-Place의 약자로, 동결건조기와 같은 제약 설비에서 세척을 위해 설비를 분해하거나 이동하지 않고 세척이 이루어집니다. CIP 공정은 소독액을 사용하지 않고, WFI를 사용하여 잔여물 및 오염을 제거하는 데 집중합니다.

동결건조기 CIP 공정 개요

1. CIP 공정의 목적

동결건조기 내부의 잔여물을 제거하여, 다음 생산 배치에서 오염 위험을 최소화합니다.
세척 상태 확인을 위해 리보플라빈과 같은 형광 물질을 사용하여 세척 상태를 점검합니다.
위생적 상태 유지와 제품 안전성 보장을 위해 미생물 및 화학 잔여물을 제거합니다.

2. CIP 공정 단계

2.1 사전 준비

리보플라빈 분사: 동결건조기 내부의 선반, 투시창, 벽면 등에 리보플라빈을 분사하여 세척이 완료된 후 형광을 이용해 세척 상태를 확인할 수 있도록 합니다.
WFI 준비: **Water for Injection (WFI)**를 세척에 사용할 준비를 합니다. WFI는 정제수로, 미생물과 화학 잔여물을 제거하는 데 필요합니다.

2.2 세척

WFI 순환: WFI를 동결건조기 시스템 내에 순환시켜, 약물 잔여물과 오염물질을 물리적으로 제거합니다. WFI의 온도, 순환 시간, 순환 속도는 세척 효율성을 극대화하기 위해 정해진 기준을 따라야 합니다.
세척 조건: 세척을 위한 온도와 시간은 공정에 맞게 설정되어야 하며, 모든 부품이 완전히 세척될 수 있도록 충분한 순환이 이루어집니다.

2.3 세척 후 확인

형광 검사: 리보플라빈이 남아있는 경우 형광을 발산하므로, UV 램프를 사용하여 리보플라빈이 완전히 제거되었는지 확인합니다. 형광이 없으면 세척이 완료된 것입니다.
미생물 검사: 세척 후 미생물 배양을 통해 세척이 효과적으로 이루어졌는지 확인합니다.
ATP 검사: ATP 측정을 통해 유기물질의 잔여 여부를 확인하여, 세척이 충분히 이루어졌는지 점검합니다.

3. CIP 공정에서 사용되는 주요 물질

WFI (Water for Injection): 동결건조기 내부를 세척하는 데 사용되는 정제수입니다. 이 물질은 미생물과 화학 잔여물을 제거하는 데 중요합니다.
리보플라빈: 세척 후 형광을 통해 세척 상태를 확인하기 위한 물질로 사용됩니다.

4. CIP 공정 후 SIP 공정으로 멸균

SIP (Sterilization-In-Place) 공정은 CIP 후, 고온 스팀을 사용하여 동결건조기 시스템을 멸균하는 과정입니다. SIP는 세척 후 멸균을 담당하며, 이 공정을 통해 미생물이나 균이 완전히 제거됩니다.
CIP 공정은 세척만을 담당하고, SIP는 멸균을 담당하므로, 소독액은 CIP에는 사용되지 않습니다. CIP는 WFI로만 세척이 이루어집니다.

5. 문서화 및 기록

CIP 공정에서 진행된 모든 세척 및 검사 절차는 기록으로 남겨야 하며, 규제 감사 시 제공할 수 있어야 합니다.
세척 완료 기록, 검사 결과, 형광 검사 사진 등이 문서화되어야 합니다.

6. 주요 요구 사항

세척 공정의 검증: CIP 공정이 효율적이고 완전하게 이루어졌는지 검증해야 합니다. 이를 위해 리보플라빈 형광 검사, 미생물 검사, ATP 검사 등을 통해 세척의 완전성을 확인합니다.
규제 기준 준수: GMP, USP, FDA, PIC/S 등의 규제 기준에 맞춰 CIP 절차를 설계하고 실행해야 합니다.

핵심 요약

CIP 공정은 WFI를 사용하여 동결건조기 내부를 세척하는 과정이며, 소독액은 사용하지 않습니다.
세척 후 확인을 위해 리보플라빈을 분사하고, UV 램프로 형광을 통해 세척 상태를 확인합니다.
미생물 검사, ATP 측정 등을 통해 세척의 완전성을 확인합니다.
SIP 공정은 고온 스팀을 사용하여 동결건조기를 멸균하는 과정으로, CIP와는 별개로 이루어집니다.
모든 절차는 문서화되어 규제 감사 시 제공될 수 있도록 해야 합니다.

동결건조기의 CIP 공정은 위생적인 세척과 세척 상태 확인을 통해 제품 안전성을 보장하며, SIP 공정으로 멸균까지 이어집니다.

주요 국제 가이드라인:

1. GMP (Good Manufacturing Practice) 가이드라인

GMP는 의약품 제조업체가 안전하고 효과적인 제품을 생산하기 위해 따라야 할 제조 및 품질 관리 기준을 정의하는 가이드라인입니다.
CIP 절차는 GMP의 일부로, 동결건조기와 같은 설비에서 위생 관리와 세척 프로세스가 중요하게 다뤄집니다.
GMP에서는 세척 및 소독 절차가 효율적이고 완전하게 수행되어야 한다고 명시되어 있습니다. 또한, CIP 밸리데이션을 통해 세척 효율성을 검증해야 합니다.

참고 문서:

WHO GMP guidelines (World Health Organization)
EU GMP guidelines (European Union)
FDA GMP regulations (U.S. Food and Drug Administration)

2. ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) 가이드라인

ISPE는 제약 산업의 기술적 표준을 정의하는 국제 조직으로, 동결건조기 CIP와 관련된 실제 설비 운영 및 밸리데이션 절차에 대한 권장 사항을 제공합니다.
ISPE Baseline® Guide에서는 CIP 시스템을 설계하고, 최적화 및 밸리데이션하는 방법을 다룹니다.

3. USP (United States Pharmacopeia) <1072> 가이드라인

USP는 미국의 의약품 품질 기준을 설정하는 비영리 단체입니다. **USP<1072>**는 세척과 소독의 검증 절차에 대해 다루고 있으며, 동결건조기 CIP 절차에도 적용될 수 있는 중요한 내용을 포함하고 있습니다.
이 문서에서는 세척 프로세스의 효율성을 평가하는 방법과 밸리데이션 요구사항을 설명하고 있습니다.

4. PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) 가이드라인

PIC/S는 국제 협력을 통해 제약 산업의 GMP 기준을 통합하는 기구로, 제약 제조업체들이 국제 표준에 맞게 운영되도록 돕습니다.
PIC/S GMP Guide는 동결건조기와 같은 설비의 CIP 시스템에 대한 규제와 절차를 명시합니다. 특히, 세척 공정의 검증과 효율성 확인에 대한 요구사항이 포함됩니다.

5. ISO 14644 (Cleanrooms and associated controlled environments)

ISO 14644는 청정실 및 제어된 환경에서의 공기질 및 오염 관리 기준을 다룹니다.
이 표준에서는 동결건조기와 같은 설비에서 위생과 오염 제거를 위한 CIP 시스템과 관련된 요구사항을 다루고 있습니다.

6. FDA 21 CFR Part 210/211

FDA 21 CFR Part 210과 Part 211은 의약품 제조와 품질 관리를 위한 법적 요구사항을 설정한 규제입니다. 이 규제는 세척 및 위생 관리 절차에 관한 세부사항을 포함하고 있으며, 동결건조기와 같은 설비에 CIP가 어떻게 적용되는지 설명합니다.
FDA는 CIP 시스템을 밸리데이션하고 세척 공정이 완벽히 수행되었는지 확인할 수 있도록 요구합니다.

CIP 관련 주요 요구 사항:

세척 공정 밸리데이션: CIP 시스템의 효과성을 정기적으로 검증하여 세척이 제대로 이루어졌는지 확인해야 합니다.
미생물 제거: 미생물 검출을 방지하기 위해 세척 후 소독 절차를 철저히 시행합니다.
화학 잔여물 검출: 화학 물질이나 약물 잔여물이 동결건조기 내부에 남지 않도록 해야 합니다.
문서화: 모든 CIP 절차와 결과는 기록되고 문서화되어야 하며, 추후 감사나 검증 시에 제공될 수 있어야 합니다.

요약

동결건조기 CIP와 관련된 국제 가이드라인은 주로 GMP, ISPE, USP, FDA, PIC/S 등에서 다루고 있으며, 세척 및 소독 절차의 효율성과 위생 관리를 밸리데이션하는 중요성을 강조합니다. 또한, 리보플라빈 같은 물질을 사용한 세척 상태 검사 및 UV 램프를 통한 형광 검사는 CIP 프로세스의 핵심 부분으로, 국제 규제 및 기준에 맞게 위생을 유지하고 제품의 안전성을 보장하는 중요한 요소입니다.

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