CV Cleaning Validation에 대해 알아봅시다

안녕하세요!

제약 GMP 전문 파트너 지캣(GCAT)입니다.

 

오늘은 제약 공정 중에서도 가장 엄격함이 요구되는

주사제(Injectable) 생산라인의 세척 밸리데이션(Cleaning Validation)에 대해 깊이 있게 알아보겠습니다.

 

왜 주사제 라인에서 '세척'이 치명적일까?

주사제는 혈관이나 근육에 직접 투여되기 때문에 미세한 오염물질도 환자에게 치명적일 수 있습니다.

이전 제품의 잔류물(API), 세척제, 미생물, 특히 엔도톡신(Endotoxin) 관리가 핵심입니다.

 

 

1.세척 밸리데이션의 핵심 절차

1. 세척 방법 정의: CIP/SIP(자동) vs 수동 세척 조건 설정
2. 샘플링 방식: 표면을 닦는 Swab Test와 헹굼물을 분석하는 Rinse Test 병행
3. Worst-case 선정: 가장 안 닦이는 성분, 가장 복잡한 설비를 기준으로 검증
4. 3회 연속 성공: 재현성 확보를 위해 최소 3회 이상 기준치 적합 판정 필요

 

핵심 지표: MAC (최대 허용 이월량)

 

세척 후 다음 제품에 섞여도 안전한 최대치를 말합니다. 보통 두 가지 기준으로 계산합니다.

• 0.001 Dose 기준: 다음 제품 1일 최대 투여량의 0.1% 이하
• NOEL 기반 기준: 독성학적 데이터를 근거로 한 안전 영역 설정 (고활성 성분/항암제 등)

 

 

2. 주요 가이드라인 원문 및 해석

 

세척 밸리데이션의 근거가 되는 글로벌 규정의 핵심 문구입니다.

① FDA (Guide to Inspection: Validation of Cleaning Processes)

 

• 원문: "FDA expects firms to have written procedure (SOPs) detailing the cleaning processes used for various pieces of equipment. ... The firm's rationale for the residue limits established should be logical based upon the knowledge of the materials involved."
• 해석: FDA는 업체가 각 설비에 대한 상세 세척 절차(SOP)를 갖출 것을 요구한다. 또한, 설정된 잔류물 한계량에 대한 근거는 사용된 물질에 대한 지식을 바탕으로 논리적이어야 한다.

 

② EMA (Annex 15: Qualification and Validation)

 

• 원문: "Limits for the carryover of product residues should be based on a toxicological evaluation. ... The justification for the selected limits should be documented in a risk assessment."
• 해석: 제품 잔류물의 이월 한계값은 독성학적 평가에 근거해야 한다. 선택된 한계값에 대한 타당성은 위험 평가(Risk Assessment) 문서에 기록되어야 한다.

 

③ PIC/S (PI 006-3)

 

• 원문: "At least three consecutive applications of the cleaning procedure should be performed and shown to be successful in order to prove that the method is validated."
• 해석: 해당 세척 방법이 밸리데이션 되었음을 증명하기 위해 최소 3회 연속적인 세척 공정 적용과 그 성공 결과가 보여져야 한다.

 

④ 식약처 (의약품 제조관리기준 해설서)

 

• 해석: 세척 공정의 타당성을 입증하기 위해 검토해야 할 항목으로 세척제의 잔류, 미생물 오염 및 이전 작업 의약품의 잔류물 등을 규정하며, 특히 **'육안으로 확인 시 잔류물이 없어야 함'**을 기본 요건으로 강조한다.

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3. MAC 계산을 위한 수식 (LaTeX)

블로그나 보고서에 수식을 깔끔하게 표현하고 싶을 때 사용하세요.

 

1. 독성치(NOEL) 기반 계산식:

$$MAC = \frac{NOEL \times BW}{SF \times MDD_{next}}$$

• $NOEL$: 무해용량 (mg/kg/day)
• $BW$: 체중 (표준 70kg)
• $SF$: 안전계수 (Safety Factor)
• $MDD_{next}$: 다음 제품의 1일 최대 복용량

 

2. 10 ppm 기준(일반 화학물질):

$$MAC = 10 \times 10^{-6} \times Total \ Batch \ Size \ (next)$$

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✅ 관련 가이드라인

기관	문서
FDA	Guide to Inspection: Validation of Cleaning Processes (1993)
EMA	Annex 15 to EU GMP – Qualification and Validation
PIC/S	PI 006-3: Recommendations on Cleaning Validation
WHO	TRS No. 1019, Annex 3
식약처	KGMP 및 의약품 제조관리기준 해설서

 

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✅ Cleaning Validation 밸리데이션 절차

1. 세척 방법 정의

• 자동 세척 (CIP/SIP) 또는 수동 세척
• 세척 순서, 사용 세척제, 온도, 시간 등 정의

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2. Sampling 방법

방식	특징
Swab Test (면봉 시료 채취)	표면에 직접 접촉, 고형 잔류물 확인에 효과적
Rinse Test (헹굼수 분석)	접근 어려운 부위 포함 가능, 전체 시스템 커버
필요 시 두 가지 방법 병행 사용

 

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3. 분석 항목

항목	설명
제품 잔류물 (API)	이전 제품이 다음 제품에 영향을 미치지 않아야 함
청소제 잔류물	NaOH, SDS 등 세정제 검출 여부
미생물	TBC (총세균수), 곰팡이/효모
엔도톡신	주사제용 설비에서 매우 중요 (LAL Test 사용)

 

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4. 허용 기준 (Acceptance Criteria)

항목	일반 허용 기준 예시
API 잔류물	다음 제품 1일 최대 투여량 기준의 0.001 또는 NOEL 기준
세척제 잔류물	1 ppm 이하 (또는 TOC ≤ 10 ppm)
TOC (총유기탄소)	≤ 10 ppm
미생물	≤ 10 CFU/100 cm²
엔도톡신	≤ 0.25 EU/mL (주사제기준)

 

📌 API 허용 기준은 MAC (Maximum Allowable Carryover) 계산에 따라 제품마다 달라질 수 있음.
* MAC 계산법 아래 하단 참조

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5. 반복성 확보

• 일반적으로 최소 3회 이상 연속 세척 및 시험 실시
• 모든 결과가 허용 기준을 만족해야 Cleaning Validated 상태로 인정

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6. Worst-case 선정

• 가장 제거 어려운 API
• 접촉 면적이 가장 크거나 청소가 가장 어려운 설비
• 접합부가 많고, 거친 표면 등 포함

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✅ 예시: 주사제용 반응기 Cleaning Validation 사례

항목	결과
API 잔류 (Swab)	< LOQ (0.2 µg/swab) ✅
TOC (Rinse)	2.5 ppm ✅
엔도톡신 (Rinse)	0.06 EU/mL ✅
미생물 (Swab)	0~2 CFU/100 cm² ✅

 

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✅ 문서화 항목

• Cleaning SOP
• Validation Protocol (VP)
• Validation Report (VR)
• Sampling Plan & Map
• Acceptance Criteria 기준표
• 분석 결과 원데이터 및 검토기록

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주사제 라인과 같은 제약설비에서의 Cleaning Validation에서

가장 핵심적인 항목 중 하나가 MAC (Maximum Allowable Carryover)입니다.
이는 이전 제품의 잔류물이

다음 제품에 허용 가능한 최대량 이하로 이월(carryover) 되었는지를 평가하는 기준입니다.

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✅ 1. MAC (Maximum Allowable Carryover) 정의

MAC란?
: 세척 후 남아 있는 API(이전 제품 성분)가 다음 제품에 혼입되었을 때,

환자의 건강에 영향을 미치지 않는 수준의 최대 허용량입니다.

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✅ 2. MAC 계산식

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또는 더 정밀하게는 NOEL 기반으로 다음과 같이 계산합니다:

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요소	설명
NOEL	No Observed Effect Level, 동물실험이나 임상에서 유해 영향이 없었던 최대 용량
Body Weight	일반적으로 성인 70 kg 기준
Safety Factor	보수적으로 100~1000 사용
Minimum Daily Dose (MDD)	다음 제품의 최대 1일 복용량

 

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🔷 단위 변환 (예: mg → cm² or mL)

• 설비 표면 면적(예: 1,000 cm²)
• 린스액 부피(예: 100 mL)
• 이 값을 기준으로 Swab 시험 기준 또는 Rinse 시험 기준 설정

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✅ 3. 가이드라인 허용 기준 요약

기준 방식	설명
0.001 Dose 기준	다음 제품 1일 최대 투여량의 0.1% 또는 0.001배를 이전 제품이 넘지 않도록
NOEL 기준	안전영역 기반으로 독성학적 접근
10 ppm 기준	보편적인 일반 기준 (청소 잔류물 총량)
Visual Clean (육안청결)	시각적으로 잔류물 없어야 함 (보조 기준)
TOC 기준	TOC ≤ 10 ppm (미확정 잔류물 기준 시 사용)

 

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✅ 예시 1: 0.001 기준 사용

• 이전 제품: A 제품 1일 최대 투여량 = 200 mg
• 다음 제품: B 제품 1일 최대 투여량 = 400 mg

→ 이전 제품 A의 잔류물이 0.4 mg 이하여야 함

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✅ 예시 2: NOEL 기준 사용

• NOEL: 2 mg/kg/day
• 체중: 70 kg
• Safety Factor: 100
• 다음 제품 MDD: 500 mg

→ 매우 엄격한 기준 적용됨 (독성 약물, 항암제 등에서 주로 사용)

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✅ 4. 기준 선택 시 고려사항

약물 성격	권장 기준 방식
일반 제네릭	0.001 dose 기준 또는 10 ppm
고활성 성분 (HPAPI)	NOEL 기반, 독성 기준 적용
항암제, 호르몬제	시각적 청결 외 + 잔류 시험 필수
미확정 물질 또는 불순물	TOC로 모니터링 가능

 

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✅ 5. 밸리데이션 승인 요건 요약

• Swab/Rinse Test 결과가 MAC 이내
• TOC 및 시각적 검사 통과
• 3회 반복 시험 모두 성공
• 문서화: MAC 계산식, 기준 근거, 원데이터 포함

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✅ 6. 실제 MAC 계산 엑셀 템플릿

아래에서 실제 MAC 계산 예시가 포함된 엑셀 템플릿을 다운로드하실 수 있습니다:

MAC_Validation_Template.xlsx

0.01MB

 

이 파일에는:

• 기본 입력값 시트 (이전/다음 제품 투여량, NOEL, 체중, Safety Factor 등)
• MAC 계산 결과 시트 (0.001 기준, NOEL 기준 결과 비교)

가 포함되어 있습니다.

 

 

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