PV (Process Validation)에 대해 알아봅시다

지캣(GCAT) GMP 교육 시리즈 01 / 10

공정 밸리데이션(Process Validation)
마스터 교육 가이드

의약품 제조공정의 신뢰성 보증을 위한 전주기 접근법

목차 (Table of Contents)

• 1. PV의 현대적 정의와 생애주기 접근법
• 2. 공정 설계(Process Design) 및 DoE 전략
• 3. PPQ(Process Performance Qualification) 수행 요건
• 4. CPV(지속적 공정 검증) 및 통계적 공정 관리
• 5. 주요 테스트 항목 및 성공 판정 기준
• 6. 규제기관별 핵심 가이드라인 분석 (FDA, EMA, ICH)
• 7. PV 프로토콜 및 리포트 작성 실무

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1. PV의 정의와 원칙 02 / 10

Definition & Lifecycle Approach

FDA Guidance for Industry (2011), Section I "Process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product." "공정 밸리데이션은 공정 설계 단계부터 상업적 생산에 이르기까지 데이터를 수집하고 평가하여, 해당 공정이 품질 목표에 맞는 제품을 일관되게 생산할 수 있음을 과학적으로 입증하는 것이다."

PV의 3단계 생애주기 (Lifecycle Stages)

Stage 1: Process Design	Stage 2: Process Qualification	Stage 3: Continued PV
상업 생산을 위한 공정 정의 및 CPP/CQA 식별	설계된 공정이 상업적 규모에서 재현 가능함을 입증 (PPQ)	상용화 이후 일상적 생산 중 공정 상태를 지속 모니터링

💡 지캣의 Insight: 현대적 PV는 단순한 '3개 배치(Batch)' 생산이 아니라, 제품의 전 생애주기에 걸친 데이터의 통계적 유의성을 확보하는 과정입니다.

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2. 제1단계: 공정 설계 (Process Design) 03 / 10

Stage 1: Building Quality through Design

CQA와 CPP의 상관관계 입증

품질 특성(CQA)에 영향을 미치는 주요 공정 변수(CPP)를 도출하고 최적의 운전 범위를 설정합니다.

ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development, Section 2.1 "The aim of pharmaceutical development is to design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance." "의약품 개발의 목표는 의도된 성능을 일관되게 제공할 수 있도록 품질이 확보된 제품과 그 제조 공정을 설계하는 것이다."

테스트 항목 및 방법

테스트 항목	테스트 목적	방법론 (Methodology)
DoE (실험계획법)	변수 간 상호작용 분석	Full/Fractional Factorial Design
QRM (위험 평가)	주요 공정 변수(CPP) 선별	FMEA (고장 형태 영향 분석)
설계 공간(Design Space)	운전 허용 범위 설정	다변량 데이터 분석 (MVDA)

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3. 제2단계: 공정 성능 적격성 평가 (PPQ) 04 / 10

Stage 2: Process Performance Qualification

EMA Annex 15, Section 5.4 "The number of batches manufactured and the number of samples taken should be based on quality risk management principles... to provide a high degree of assurance." "제조된 배치의 수와 채취된 샘플의 수는 품질 위험 관리 원칙에 근거해야 하며, 이는 높은 수준의 보증을 제공하기 위함이다."

PPQ 수행 시 필수 고려사항

• 배치 규모: 상업적 생산 규모(Full Scale)와 동일해야 함.
• 설비 상태: 모든 설비는 IQ/OQ가 완료된 상태여야 함.
• 인력 숙련도: 실제 생산 작업자가 정해진 SOP에 따라 수행.
• 검체 채취 계획: 일반 시험보다 강화된 샘플링 전략(Stratified Sampling) 적용.

과거에는 무조건 '3배치'였으나, 현재는 제품의 복잡성과 공정 이해도에 따라 배치의 수를 과학적으로 정당화해야 합니다.

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4. 주요 테스트 항목 및 방법론 (주사제 예시) 05 / 10

Critical Test Items & Methodologies

PV 수행 시 주요 측정 항목

테스트 항목	테스트 방법 (Testing Method)	테스트 목적 (Purpose)
함량 균일성	배치 내/배치 간 Stratified Sampling 및 함량 분석	공정 전체에서 주성분이 균일하게 분포함을 입증
무균성 시험	Membrane Filtration 법 또는 직접법	멸균 공정 또는 무균 조작의 완전성 검증
엔도톡신	LAL Test (Kinetic Turbidimetric/Chromogenic)	발열성 물질 제어 능력 확인
충전량 편차	In-process Control (자동/수동 중량 측정)	충전 설비의 정밀도 및 일관성 확인

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5. 제3단계: 지속적 공정 검증 (CPV) 06 / 10

Stage 3: Continued Process Verification

FDA Guidance (2011), Section III.C "An ongoing program to collect and analyze product and process data should be established... to identify variability and evaluate process performance." "제품 및 공정 데이터를 수집하고 분석하는 지속적인 프로그램을 구축하여 변동성을 파악하고 공정 성능을 평가해야 한다."

CPV 운영 핵심 요소

1. Trend Monitoring: Control Chart를 통한 CPP/CQA 데이터 추이 분석.
2. Annual Product Review (APR): 연간 품질 검토 시 PV 데이터 통합 분석.
3. Statistical Analysis: 공정 능력 지수(Cp, Cpk) 산출을 통한 안정성 평가.

통계적 관리 경고: OOS(규격 이탈)뿐만 아니라 OOT(경향 이탈) 발생 시에도 원인 조사를 수행해야 기술적인 공정 개선이 가능합니다.

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6. 통계적 평가 방법 (Process Capability) 07 / 10

Statistical Methodology for PV Report

공정 능력 지수 분석

지수	설명	판정 기준 (예시)
Cp	공정의 산포가 규격 내에 들어오는 정도	Cp > 1.33 (우수)
Cpk	공정의 평균이 중심에서 얼마나 치우쳤는지 반영	Cpk > 1.33 (안정적)
Ppk	장기적인 관점에서의 공정 능력 지수	초기 PV 단계에서 주로 사용

※ 지캣은 Minitab 등 통계 소프트웨어를 활용한 데이터 분석 보고서 작성을 지원합니다.

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7. PV 문서화 및 관리체계 08 / 10

Protocol & Report Documentation

1. PV Protocol (PVP) 필수 포함 항목

• 공정 설명 및 흐름도 (PFD)
• CQA/CPP Mapping 및 위험 평가 결과
• 샘플링 위치, 수량 및 시험 방법
• 통계적 분석 방법 및 수락 기준(Acceptance Criteria)

2. PV Report (PVR) 필수 포함 항목

• 제조 기록(BMR) 및 시험 결과 요약
• 일탈(Deviation) 및 CAPA 발생 내역 및 평가
• 데이터 통계 분석 (Cpk, Control Charts)
• 최종 적격성 여부 결론 및 CPV 이행 계획

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8. 세척 밸리데이션(CV)과의 연계 09 / 10

Interface with Cleaning Validation

EMA Annex 15, Section 10.1 "Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of any cleaning procedure for all product contact equipment." "제품 접촉 설비에 대한 세척 절차의 효과를 확인하기 위해 세척 밸리데이션을 수행해야 한다."

PV 수행 시 CV 고려사항

• Worst Case 선정: 용해도, 독성, 세척 난이도에 따른 제품 선정.
• 잔류물 한계(MACO): 계산된 허용 잔류량 이내임을 입증.
• Hold Time Study: 세척 전 방치 시간(DHT) 및 세척 후 보관 시간(CHT) 검증.

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9. 요약 및 지캣 컨설팅 안내 10 / 10

성공적인 PV를 위한 전략적 제언

1. 과학적 근거 중심: 데이터 기반의 CQA/CPP 도출
2. 위험 기반 접근: QRM을 통한 자원 집중 및 리스크 관리
3. 통계적 유의성: 단순 합/불 판정을 넘어선 경향성 분석
4. 지속적 개선: 생애주기 전반에 걸친 모니터링 체계 구축

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