GMP Annex 1과 FDA의 동결건조(Lyophilization) 공정 관련 실사 가이드라인

1. GMP Annex 1 (EU GMP - Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products)

Annex 1은 EU의 GMP 규정 중 멸균 의약품 제조에 관한 가이드라인입니다.
2022년에 대대적으로 개정되어, 동결건조와 같은 무균 공정 관리에 대한 요구사항도 훨씬 구체적이고 엄격해졌습니다.

동결건조 관련 주요 포인트:

무균 보증(Aseptic assurance): 동결건조 과정은 무균 공정으로 간주되어야 하며, 최소한의 오염 리스크를 보장해야 합니다.
동결건조기 설계:
- CIP (Clean-in-Place) 및 SIP (Sterilize-in-Place) 기능이 있어야 함.
- 도어 씰(seal), 배기구(exhaust), 트레이 모두 멸균이 보장돼야 함.
충진(Filling) 및 밀봉(Sealing):
- 바이알이 동결건조기로 로딩되기 전/후 공정 흐름이 무균성을 보장해야 함.
- 밀봉(sealing)은 가능한 한 무균 구역 내에서 이뤄져야 함.
공정 시뮬레이션(Process Simulation Test, Media Fill):
- 동결건조가 포함된 Media Fill이 별도로 수행되어야 함.
- 실제 공정처럼 바이알을 채우고, 동결건조 및 밀봉까지 포함해야 함.
모니터링:
- 온도, 압력, 시간에 대한 정밀한 공정 모니터링 필수.
- 공정 중 환경 모니터링(viable/non-viable particle monitoring) 수행.
공정 밸리데이션:
- 적격성 평가 (IQ/OQ/PQ) 및 정기적인 재확인(requalification)이 필요.
- 특히 "누수 시험(Leak test)", "CIP/SIP 밸리데이션"이 중요.

2. FDA 가이드라인 (Lyophilization 관련)

FDA는 별도의 동결건조 전용 가이드라인을 내놓지는 않았지만, 여러 문서에서 관련 사항을 다룹니다.

특히 중요한 문서는:

FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (2004)
FDA Warning Letters 및 483 Observations (실제 실사 시 이슈된 사례들)

주요 실사 포인트:

공정 설계(Process Design):
- 제품 개발 시 동결건조 사이클(프리징, 1차 건조, 2차 건조) 개발 및 최적화 필요.
동결건조기 관리:
- 장비 적격성(Installation Qualification, Operational Qualification, Performance Qualification)을 문서화할 것.
- 동결건조기 진공 시스템, 컨덴서(콘덴서) 성능 검증.
무균성 보장:
- 로딩과 언로딩이 무균 조건 하에 수행되는지 점검.
- 자동화 로딩/언로딩 시스템(RABS, Isolator)이 권장됨.
제품 품질 모니터링:
- 바이알 내 잔류 수분(Residual Moisture) 테스트.
- 밀봉 무결성 시험(Container Closure Integrity Test, CCIT) 수행.
공정 모니터링:
- 챔버 온도, 압력 기록.
- 예상치 못한 deviation(이탈)이 발생했을 경우 CAPA(Corrective and Preventive Action) 적절성 확인.

요약

구분주요 내용

GMP Annex 1	무균 공정 보장, 동결건조기 SIP/CIP, Media Fill에 동결건조 포함, 환경 모니터링 강화
FDA 가이드	공정 개발, 장비 적격성 평가, 무균 충전과 밀봉 보장, 공정 및 제품 모니터링 강화

📄 FDA 483 동결건조 관련 주요 사례 요약

(※ FDA Form 483: 실사 중 발견된 GMP 위반 사항 통지서)

1. 동결건조기 청소 및 멸균 실패

문제: 동결건조기의 SIP 프로그램이 불완전해서, 챔버 내부 전체 멸균이 입증되지 않음.
결과: 제품 오염 가능성 지적, 공정 재검토 및 재발 방지 조치 요구.

2. 무균 충전(Loading/Unloading) 절차 미흡

문제: 바이알을 동결건조기에 로딩할 때, 외부 노출 위험 존재.
결과: 무균 공정 설계 수정, Loading/Unloading 자동화 권고.

3. Leak Test 부적합

문제: 동결건조 완료 후 바이알의 밀봉 무결성 시험이 미흡하거나 누락.
결과: 제품 무균성에 대한 보증 실패로 리콜 가능성 경고.

4. 사이클 밸리데이션 부족

문제: 프리징, 주요 건조 단계 조건(온도, 압력)이 검증되지 않은 상태로 제품 생산.
결과: 동결건조 프로세스의 재밸리데이션 요구.

5. 모니터링 시스템 불충분

문제: 공정 중 챔버 온도, 압력 데이터 로깅이 불충분하거나 기록 누락.
결과: 데이터 인테그리티(Data Integrity) 위반으로 심각한 지적.

📋 GMP Annex 1 (2022) 기반 동결건조 공정 Check List

(Annex 1을 기준으로 실사나 셀프 점검 시 사용할 수 있게 짰어요.)

항목체크포인트

설계 및 구조	동결건조기는 CIP/SIP 기능을 갖추었는가?
	도어 씰, 트레이, 배기구까지 멸균 가능하게 설계되었는가?
공정 관리	바이알 로딩 및 언로딩이 무균 공정 하에 이루어지는가?
	밀봉은 무균 구역 내에서 완료되는가?
공정 모니터링	동결건조 중 온도, 압력, 시간 데이터가 지속적으로 기록되고 있는가?
	챔버 내부 환경(viable/non-viable particles) 모니터링 시스템이 존재하는가?
밸리데이션 및 재확인	동결건조 사이클에 대해 IQ/OQ/PQ가 완료되었는가?
	Media Fill 시나리오에 동결건조 과정이 포함되었는가?
	Leak Test 및 Container Closure Integrity Test (CCIT)가 수행되고 있는가?
데이터 인테그리티	공정 데이터가 전자 기록으로 보존되며 변경 이력이 추적 가능한가?
훈련 및 SOP	관련 작업자가 정기적으로 무균 조작 및 장비 운용 교육을 받고 있는가?
	SOP(표준작업지침서)가 실제 작업과 일치하는가?

정리해서 한마디
👉 "FDA는 실제 공정 운영 문제를 많이 잡고, Annex 1은 사전 설계/시스템/거버넌스를 엄청 강조한다"
둘 다 대비하려면 장비 적격성 + 무균 보증 + 공정 모니터링을 3대 포인트로 보셔야 합니다.

🌡️ 동결건조(Lyophilization) 사이클 개발 및 최적화 방법

목표:
제품 품질(특히 무결성과 안정성)을 보장하면서, 공정 시간은 최소화, 에너지 소모는 최적화하는 것.

1. 제품 특성 분석 (Pre-formulation Study)

Glass Transition Temperature (Tg')
- 제품이 얼었을 때 가장 약해지는 온도.
- 이 온도 이상에서는 제품이 구조적으로 무너지기 쉽다.
Collapse Temperature (Tc)
- 제품 구조가 실제로 붕괴되는 온도.
Eutectic Temperature (Te)
- 순수 결정화가 일어나는 최소 온도.

[중요]
1차 건조 중 온도가 Tg'나 Tc보다 높으면 제품 collapse!

2. 사이클 기본 구성

동결건조는 크게 4단계로 구분됩니다:

단계설명주요 목표

프리징 (Freezing)	제품을 완전히 얼림	얼음 결정 형성, 구조 안정화
1차 건조 (Primary Drying)	얼음 승화 제거 (진공 상태)	대부분 수분 제거
2차 건조 (Secondary Drying)	흡착된 물 제거 (온도 상승)	최종 잔류 수분 최소화
쿨링 (Cooling)	최종 온도 안정화	바이알 밀봉 준비

3. 각 단계별 최적화 방법

🧊 프리징 (Freezing)

서서히 냉각하면 큰 얼음 결정 → 승화가 쉬워짐.
너무 빠른 냉각 → 미세 얼음 결정 → 승화 시간 증가.
일반적으로 -40°C ~ -50°C 이하까지 냉각.

✅ Tip: "Controlled Nucleation" 기술 활용 가능 (균일한 얼음 형성)

💨 1차 건조 (Primary Drying)

챔버 압력을 낮추고, 선반 온도(shelf temperature)를 조심스럽게 올림.
선반 온도는 Tg' 또는 Tc보다 약간 낮게 설정.
압력은 승화를 촉진할 수 있도록 최적 압력 (예: 100~200 mTorr) 유지.

✅ Tip: Product Temperature (Tp)를 실시간 모니터링해서 collapse 방지.

🔥 2차 건조 (Secondary Drying)

선반 온도를 점진적으로 높임 (보통 +30°C ~ +50°C).
제품 내 "흡착된 수분(bound water)"을 제거.
최종 잔류 수분 목표: 통상 1% 이하 (제품에 따라 다름).

✅ Tip: 너무 빠른 가열은 제품 변성을 일으킬 수 있음 → Ramp-up 속도 조절 필요.

🧊 쿨링 및 밀봉 (Cooling and Sealing)

완전 건조 후, 밀봉 전 약간 냉각 (-20°C ~ 25°C).
바이알 밀봉은 무균 구역에서 바로 진행.

✅ Tip: 챔버 내 진공 하에서 "Stopper Insertion"을 수행하는 것이 일반적.

4. 사이클 최적화 접근법

단계방법

공정 모니터링 강화	Tp (Product Temp) 센서, 챔버 압력 모니터링
DoE (실험 설계)	다양한 선반 온도/압력 조합 테스트
PAT 도구 활용	Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy (TDLAS)로 승화 속도 측정
공정 단순화	불필요한 프리징 시간, 과도한 2차 건조 줄이기

5. 사이클 개발 Flowchart (한눈에 보기)

[제품 특성 분석] 
      ↓
[Freezing 최적화] 
      ↓
[1차 건조 조건 설정]
(Tg'/Tc 기반, 승화 속도 측정)
      ↓
[2차 건조 조건 설정]
(잔류 수분 목표 기준)
      ↓
[파일럿 사이클 실행 및 모니터링]
      ↓
[사이클 수정 및 최적화]
      ↓
[상업화 및 밸리데이션]

✨ 추가 꿀팁

"Fast Screening" 방법으로 여러 조건을 빠르게 실험할 수 있음.
제품 손상 없이 사이클 시간을 줄이는 게 최종 목표.
개발 사이클과 실제 제조 사이클 간 차이를 최소화해야 실사 시 문제 없음.

💧 물의 삼중점이란?

삼중점이란,
"물질의 고체, 액체, 기체 세 가지 상(phase)이 동시에 평형을 이루는 특정한 온도와 압력" 을 말합니다.

물에 대해 말하면:

온도: 0.01°C (섭씨)
압력: 611.657 Pa (약 6.11657 mbar)

이 특정한 조건에서는,
물(액체) + 얼음(고체) + 수증기(기체) 가 동시에 존재할 수 있어요.

🌎 삼중점이 왜 중요할까?

기본 표준 (기준점) 역할:
- 과거에는 삼중점이 "섭씨 온도 정의"의 기준이었어요.
  (지금은 켈빈 재정의가 됐지만, 삼중점은 여전히 중요!)
과학 실험 / 장비 교정:
- 온도계 정확도 검증할 때 삼중점 셀(Triple Point Cell)을 사용합니다.
동결건조(Lyophilization)와 관련:
- 동결건조기(lyophilizer)는 물의 삼중점보다 낮은 압력(예: 100~200 mTorr)에서 작동합니다.
- 삼중점 이하 압력에서는 액체 없이 직접 고체 → 기체로 승화(sublimation)가 일어나기 때문에, 동결건조가 가능해집니다.

📈 간단한 도표로 보면:

           기체
             |
             |   /
             |  /
             | /
고체 -------●------ 액체
        (삼중점)

🧠 정리 한 줄 요약:

👉 "물의 삼중점은 0.01°C, 611.657 Pa에서 고체·액체·기체가 모두 공존하는 특별한 상태" 입니다.

🔥 삼중점과 승화 곡선의 관계

삼중점(Triple Point) 은 고체-액체-기체가 모두 공존하는 점이죠.
이 삼중점을 기준으로,
"승화 곡선 (Sublimation Curve)" 이란 고체와 기체가 직접 변환되는 경계선을 의미합니다.

즉,
삼중점은 승화 곡선이 시작되는 "출발점"이에요!

📈 상태도(Phase Diagram)로 보면:

압력
↑
│      기체
│        /
│       /
│      / ← 증발 곡선 (액체-기체)
│     / 
│    ● ← 삼중점 (0.01°C, 611.657Pa)
│   /|
│  / | ← 승화 곡선 (고체-기체)
│ /  |
│/   |
└────────────→ 온도
     고체        액체

왼쪽 곡선: 고체 ↔ 기체 (승화 / 기화)
오른쪽 곡선: 액체 ↔ 기체 (증발 / 응축)
아래: 고체 ↔ 액체 (융해 / 응고)

✅ 삼중점(●)을 지나면서, 압력이 낮아지면 고체가 액체를 거치지 않고 기체로 승화하게 됩니다.

🧠 정리하면:

구분설명

삼중점	고체-액체-기체가 공존하는 유일한 점 (0.01°C, 611.657 Pa)
승화 곡선	삼중점 이하 압력에서 고체와 기체 사이의 경계
승화(Sublimation)	압력이 삼중점보다 낮고, 온도에 따라 고체 → 기체로 바로 변하는 과정

🎯 실용적인 포인트 (동결건조 연결)

동결건조 공정에서는
챔버 압력을 삼중점 압력(611 Pa)보다 낮게 만들어야만
얼음이 녹지 않고 바로 수증기로 승화합니다.

즉:

압력 > 삼중점 → 얼음이 녹아 물이 됨 (실패!)
압력 < 삼중점 → 얼음이 바로 증발(승화) (성공!)

➡️ 그래서 동결건조기에서는 100~200 mTorr 수준(약 13~26 Pa) 압력까지 낮춥니다.

✨ 한 줄 요약

👉 "삼중점은 승화 곡선의 출발점이고, 승화는 삼중점 이하 압력에서만 가능하다."

💨 동결건조 공정에서 승화 속도(sublimation rate)에 영향을 주는 주요 인자

승화 속도는 결국
"얼음이 얼마나 빠르게 수증기로 변해서 빠져나가느냐"
를 의미합니다.

1. 제품 온도 (Product Temperature, Tp)

핵심:
제품의 실제 온도가 높을수록 승화 속도는 빨라집니다.
그러나 주의할 점:
- 온도가 Tg' 또는 Collapse Temperature (Tc) 이상 올라가면 제품 붕괴(Collapse) 가 일어날 수 있음!

✅ 요약:
제품 온도는 가능한 한 높게, 그러나 붕괴 온도 이하는 지켜야 한다.

2. 챔버 압력 (Chamber Pressure)

압력을 낮추면 물질이 더 쉽게 승화할 수 있습니다.
하지만 압력이 너무 낮으면 승화가 오히려 느려질 수 있어요! (기체 분자 수가 너무 적어져서 전달 효율 저하)

✅ 요약:
압력은 최적 범위(보통 100~200 mTorr)를 유지하는 것이 승화에 가장 좋다.

3. 열전달 (Heat Transfer)

승화에는 열이 필요합니다 (얼음 → 수증기로 전환하려면 승화열 필요).
선반(Shelf)에서 바이알로 공급되는 열량이 충분해야 승화가 빠릅니다.
열전달이 부족하면 승화 속도가 느려지고, 제품이 오래 얼어있게 됩니다.

✅ 요약:
열 공급을 적절히 해서 승화에 필요한 에너지를 충분히 줘야 한다.

4. 건조층 두께 (Dried Layer Thickness)

얼음이 승화하면서 바이알 상부에 **건조층(dried cake)**이 생깁니다.
건조층이 두꺼워질수록 기체가 빠져나가기 어렵고, 승화 속도는 느려집니다.

✅ 요약:
건조층은 처음에는 얇지만, 시간이 지날수록 승화 저항이 커진다.

5. 얼음 결정 크기 (Ice Crystal Size)

얼음 결정이 크면 : 건조 후 남는 기공(pore)이 커져서 기체가 잘 빠져나갑니다 → 승화 속도 빠름
얼음 결정이 작으면 : 기공이 작아져서 기체가 막힙니다 → 승화 속도 느림

✅ 요약:
프리징 단계에서 천천히 냉각하면 크고 좋은 얼음 결정이 생긴다.

6. 바이알 및 배치 조건

바이알 크기, 배열, 접촉면 적정성 등도 영향을 줍니다.
바이알과 선반 간 열전달 불균형이 심하면, 승화 속도 차이가 나서 제품 일관성이 떨어질 수 있음.

✅ 요약:
바이알 세팅도 균일성 확보에 중요하다.

🎯 승화 속도 최적화 요약표

인자영향최적 전략

제품 온도	온도가 높을수록 빠름	Collapse 온도 이하로 최대한 높이기
챔버 압력	적정 압력에서 빠름	너무 높거나 너무 낮지 않게
열전달	열이 많을수록 빠름	선반 온도 최적 설정
건조층 두께	두꺼울수록 느림	초기 승화 속도 확보 중요
얼음 결정 크기	클수록 빠름	Controlled Freezing 고려
바이알 세팅	균일성 확보 중요	Batch uniformity 확보

🧠 한 줄 요약

👉 "승화 속도는 온도, 압력, 열, 건조층, 얼음 크기, 바이알 조건에 의해 좌우된다."

📋 물(Water) 승화 온도와 압력 표

온도 (°C)압력 (Pa)상태 변화비고

-100°C	~0.01 Pa	고체 → 기체 (승화)	초고진공 상태
-80°C	~0.1 Pa	고체 → 기체 (승화)	Dry Ice(드라이아이스) 비슷한 조건
-50°C	~1 Pa	고체 → 기체 (승화)	동결건조기 초반 단계
-20°C	~10 Pa	고체 → 기체 (승화)	승화 활발
0°C (녹는점)	611.657 Pa (6.11657 mbar)	삼중점 (고체/액체/기체 공존)	압력이 높으면 녹음
+10°C 이상	>1000 Pa	주로 액체상 존재	승화 X, 액체 → 기체 (증발)

🎯 핵심 포인트 요약

압력이 삼중점(611 Pa) 보다 낮을 때만 승화가 일어남!
온도가 높아질수록 승화속도는 증가하지만, 너무 높으면 제품 붕괴(collapse) 가능성 있음.
동결건조는 일반적으로 -40°C ~ -10°C 온도, 100~~200 mTorr (약 13~~26 Pa) 압력대에서 승화 진행.

🌟 동결건조 실제 적용 범위 (실용적 예시)

항목온도 범위압력 범위

1차 건조 (Primary Drying)	-40°C ~ -20°C	100~~200 mTorr (13~~26 Pa)
2차 건조 (Secondary Drying)	+20°C ~ +40°C	50~~150 mTorr (7~~20 Pa)

🧠 추가 설명

승화는 압력과 온도의 복합 작용으로 진행됩니다.
압력이 높아지면 : 고체가 녹아 액체로 변함 → 승화 안 됨.
압력이 낮아야만 : 고체가 액체 없이 바로 기체로 승화함.

그래서 동결건조기에서는 항상 챔버 압력을 삼중점 이하로 맞추고,
제품 온도도 Collapse 온도 이하로 조심스럽게 관리하는 겁니다.

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